【靶点聚焦】别拿豆包不当干粮：除了抗体分析，FcR还能做这些

Fc受体蛋白广泛表达于各类免疫细胞膜表面，被应用于抗体药物半衰期 (FcRn)和ADCC效应（FcγRIIa & FcγRIIIa），是抗体药开发过程中必不可少的一个环节。近期的研究表明将药物中直接或间接靶向Fc受体（FcR）是治疗炎症、自免病、癌症以及传染病的新方向。

抗体药Fc段可与FcR结合激活或者抑制多种的复杂的生理反应。通过抗体工程技术对抗体药Fc段进行改造，调节其与Fc受体的结合，可以优化单抗的体内活性。研究表明FcR是多种自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）发病的重要参与者，这也促进了拮抗FcR功能的治疗方法和生物药的开发。例如针对FcR的单克隆抗体，重组可溶性FcR蛋白以及小分子抑制剂等。

目前针对疾病靶点的Fc受体的研究热点主要集中在IgG受体FcγR家族蛋白，FcR的主要作用机理为IgG的Fc与FcγR（包括FcγRI，FcγRIIa，FcγRIIc，FcγRIIIa）的胞外域通过非共价键结合，激活连接的免疫受体酪氨酸激活基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif , ITAM）引起免疫激活效应。而FcγRIIb则连接免疫受体酪氨酸的抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif， ITIM）引起免疫抑制效应。常见的FcγR家族蛋白的胞外区包含2个Ig-like domains，FcγRI是唯一个含有3个Ig-like domains的受体蛋白。

目前针对FcR的治疗性药物包括以下几类：

1）单克隆抗体：通过特异性识别FcγR的抗体竞争IgG与FcγR的识别位点，阻断免疫复合物的结合已经对相应细胞信号通路的激活。其中鼠源单抗3G8靶向FcγRIII阻止血小板的减少，用于治疗免疫性血小板病（Immune Thrombocytopaenia，ITP）。mAb197则可以调节FcγRI的水平。FcγRIIb被发现在各种恶性肿瘤B细胞的表面高丰度表达，被判断为一种潜在的免疫疗法靶点，目前和FcγRIIb高亲和的单克隆抗体mAb 2B6正研究用于恶性B淋巴瘤的治疗。

2）可溶性FcγR胞外区重组蛋白：构建重组FcγR做作为假受体靶向免疫复合物，阻断其余细胞表面的FcγR的结合。动物实验表明，可溶性的FcγRI、FcγRII、FcγRIII的重组胞外区可以抑制由免疫复合物引起的炎症免疫反应，并在体外实验显示出细胞激活抑制活性。然而需要注意的是，FcγR的分子量相对较小，从药代动力学而言，会很快被代谢排出，有效浓度给药剂量会是一个重要的限制因素。

3）小分子靶向药物：通过噬菌体展示技术等方法合成结合FcγR或者抗体Fc端的多肽，来阻断免疫复合物的形成。这也是一种治疗方案。有研究指出通过结合重组FcγRIIa得到了一个相对高亲和FcγRIIa的多肽，这一类肽类可能会在自免病的治疗中发挥重要作用。

明星药物

Obexelimab是一种靶向于CD19的单克隆抗体，目前处于治疗自身免疫性疾病的临床三期研究阶段和治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的临床二期研究阶段。该药物是由Xencor公司利用其XmAb®专利技术开发的。具有对FcγRⅡb（抑制性IgG受体）的高亲和性。obexelimab用于治疗SLE的Ⅱ期临床试验结果显示治疗组和对照组之间具有显著性差异，目前该药物正在进行三期临床实验。

BI-1206是BioInvent研发的一种靶向于Fcγ受体IIB的单克隆抗体，目前处于治疗慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的临床一/二期研究阶段。2019年6月，BioInvent公布了该临床试验的第一份临床数据。目前该药物已经进入临床二期。

FcγR的应用已经不仅限于抗体ADCC效应的评估，最近的研究表明这会是一个很有潜力的靶点，特异性抗体药物的开发是相关疾病治疗的一个重要策略。激活或者抑制响应的受体蛋白，对于药物的开发和疾病的治疗都有重要的意义。和常规的免疫相似，一个纯度高、活性好的抗原是必不可少的，由于该类型蛋白分子量偏小，因此合适的大标签重组蛋白用于免疫是必须的。ACRO推出SUMO和HSA融合表达的FcR蛋白产品，经过BLI验证具有天然活性，有利于提高免疫滴度，加速特异性抗体药物的开发。

Molecule	Cat.No	Tags	Product description
Fc gamma RIIIA / CD16a	CDA-H5290	SUMO Tag & His Tag	Human Fc gamma RIIIA / CD16a (V176) Protein, SUMO,His Tag
Fc gamma RIIB / CD32b	CDB-H5298	SUMO Tag & His Tag	Human Fc gamma RIIB / CD32b Protein, SUMO,His Tag
Fc gamma RIIB / CD32b	CDB-H52S9	HAS Tag & His Tag	Human Fc gamma RIIB / CD32b Protein, HSA,His Tag

应用于免疫及抗体筛选，更多详细信息可通过邮件（inquiry@acrobiosystems.com）咨询。

验证数据

图4 Loaded Human Fc gamma RIIIA / CD16a (V176) Protein, SUMO,His Tag (Cat. No. CDA-H5290) on HIS1K Biosensor, can bind Rituximab with an affinity constant of 0.504 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).

图5 Loaded Human Fc gamma RIIB / CD32b Protein, SUMO,His Tag (Cat. No. CDB-H5298) on HIS1K Biosensor, can bind Rituximab with an affinity constant of 4.2 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).

图6 Loaded Human Fc gamma RIIB / CD32b Protein, HSA,His Tag (MALS verified) (Cat. No. CDB-H52S9) on HIS1K Biosensor, can bind Rituximab with an affinity constant of 2.9 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e).

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参考文献：
1.Ellsworth J L , Hamacher N , Harder B , et al. Recombinant soluble human FcgammaR1A (CD64A) reduces inflammation in murine collagen-induced arthritis.[J]. Journal of Immunology, 2009, 182(11):7272-7279.
2.C, T, Rankin. CD32B, the human inhibitory Fc- receptor IIB, as a target for monoclonal antibody therapy of B-cell lymphoma[J]. Blood, 2006.
3.Hogarth P M , Pietersz G A . Fc receptor-targeted therapies for the treatment of inflammation, cancer and beyond[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2012, 11(4):311-331.
4.Horton H M , Chu S Y , Ortiz E C , et al. Antibody-mediated coengagement of FcγRIIb and B cell receptor complex suppresses humoral immunity in systemic lupus erythematosus.[J]. Journal of Immunology, 2011, 186(7):4223-33.
5.Szili, Dániel, Cserhalmi M , Bankó, Zsuzsanna, et al. Suppression of innate and adaptive B cell activation pathways by antibody coengagement of FcγRIIb and CD19[J]. Mabs.
6.Jerrard H , Mark W , Pauline R , et al. Fc gamma receptors: Glycobiology and therapeutic prospects[J]. Journal of Inflammation Research, 2016, 9:209-219.
7.Zhao Q . Bispecific Antibodies for Autoimmune and Inflammatory Diseases: Clinical Progress to Date[J]. BioDrugs, 2020(8).