2023年美国癌症研究协会年会（AACR）已圆满落幕，ADC仍是热议的话题之一，不少企业也披露了自家ADC重要数据，且呈现了ADC药物领域的诸多重要进展。不仅涉及传统的ADC药物，新型偶联药物也有亮眼的数据。
AZD8205是利用阿斯利康专有Linker技术构建的靶向B7-H4的ADC药物，通过可裂解Linker将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ'0132相连，DAR 值为8。该药的主要作用机制是将AZ'0132在细胞内递送至B7-H4表达阳性细胞，进而引起DNA损伤和细胞凋亡。
AACR公布的数据表明在PARP抑制剂耐药或低B7-H4表达PDX模型中，与AZD5305联用再次证明了其比单一疗法更高的抗肿瘤活性。此外，AZD8205与抗PD-L1抗体联用时同样增强了抗肿瘤疗效。
阿斯利康在本届 AACR上首次披露其自主研发的FRα 靶向ADC AZD5335在FRα阳性卵巢癌中的临床前疗效。这款药物由靶向FRα抗体与TOP1i有效载荷（AZ14170132）偶联而成，DAR值为8。
AZD5335示意图（图片来源于阿斯利康官网）
此次AACR披露的数据表明：AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌细胞系异种移植（CDX）中肿瘤生长抑制（TGI）为75% - 94%；在评估的14/17（82%）卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，中位最佳肿瘤皱缩>30%。相同或更高剂量下，在FRα低-中表达的两种PDX模型中，AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC具有更优秀的临床前活性。
ZW191是新型靶向FRα的ADC药物，由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519通过可裂解的连接子偶联而成，DAR值为8。
ZW191示意图(图片来源于壁报)
在2023 AACR 上，Zymeworks披露的临床前数据表明：与其他ADC中使用的FRα靶向抗体相比，ZW191具有更强的肿瘤球体穿透性、细胞内化和有效载荷传递性。在代表FRα表达范围的CDX和PDX模型中，ZW191显示出令人信服的抗肿瘤活性。
ZW191在一系列 FRα表达水平的PDX模型中表现出卓越的疗效（图片来源于壁报）
Seagen首个ITGB6 靶向 ADC具有良好前景
整合素β6 (TGB6)是一种跨膜蛋白，仅与整合素αv (CD51)结合形成异二聚体整合素αvβ6，大量研究报道证明整合素αvβ6 在多种上皮癌中表达显著上调，与肿瘤侵袭密切相关。ITGB6在NSCLC、头颈癌，食管癌中高表达，但在正常组织中低表达。
Seagen设计了首个ITGB6靶向ADC药物SGN-B6A，通过蛋白酶可裂解的MC-VC Linker将ITGB6靶向的单抗与微管破坏剂MMAE偶联，通过MMAE介导的细胞毒性、旁观者效应和免疫原性细胞死亡（ICD）发挥抗肿瘤活性。
AACR展示了积极的结果，数据表明，SGN-B6A处理后会诱导肿瘤细胞显示出ICD关键标志，然后促进激活和募集免疫细胞到肿瘤环境。表达ITGB6的同基因模型中，针对ITGB6的ADC显示出与免疫疗法的组合活性，支持SGN-B6A与免疫检查点抑制剂联用。
在AACR 2023会议上恒瑞医药披露了其Her2 ADC药物SHR-A1811与TROP-2ADC药物SHR-A1921的最新临床试验数据。
SHR-A1811由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I抑制剂载荷SHR9265组成，DAR值为5.7。SHR9265是Exatecan衍生物，具有更好的脂溶性、细胞渗透性及更高的旁观者效应。
本届AACR大会发布SHR-A1811治疗Her2表达或突变的晚期实体瘤的I期研究和治疗HER2晚期非小细胞肺癌的I/II期研究的临床前数据。结果显示SHR-A1811在安全性方面的表现超出市场预期，在间质性肺炎发生率上比DS-8201表现出较为明显的优势。此外，在有效性方面也表现出一定的优势。
恒瑞医药HER2 ADC最新临床数据与DS-8201对比（图片来源于网络）
SHR-A1921则是恒瑞医药开发的一款TROP-2抗体偶联药物，其采用了与SHR-A1811相同的毒素SHR9265。AACR会议上公布的数据包括1项临床前数据（LB030）和1项临床数据（CT181）。也具备更长的半衰期、更高的稳定性和更优的安全性。
GQ1001是启德医药开发的新Her2 ADC，利用启德医药开发的创新偶联技术intelligent Ligase-Dependent Conjugation(iLDC)所开发，显著提高ADC 的均一性和稳定性。
GQ1001结构示意图（图片来源于网络）
在 2023 AACR上，启德医药针对该药分别介绍了其机制、临床Ia期的初步数据，显示GQ1001在接受过多线治疗的患者中显示积极的疗效，而且安全性较高，目前未见间质性肺病报告。
近年来偶联药物领域可谓是百花齐放，多种新兴偶联药物的开发取得重要进步。在本次AACR大会上，多款双抗ADC、ISAC等新型ADC药物更新了相关进展。
AZD9592是阿斯利康开发的一款靶向EGFR x c-Met的双抗ADC（BsAb），通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，旨在将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞。在 2023 AACR 上，阿斯利康针对该药做了两份报告，分别介绍了其机制和临床前数据，结果显示AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术，可选择性地结合EGFR和c-Met，但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力（>15倍），旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。
AZD9592示意图(图片来源于阿斯利康官网）
AZD9592单药疗法在多种携带EGFR和c-Met表达的肿瘤患者（包括EGFR突变体 (m) 和野生型 NSCLC以及头颈鳞状细胞癌）PDX模型中显示出体内活性。在临床相关剂量水平的广泛范围内观察到治疗客观响应，包括以2 mg/kg的最低测试剂量治疗的EGFRm NSCLC肿瘤的反应率为41%。
研究认为，AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性，在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。
AZD9592具有良好的疗效和安全性(图片来源于网络)
YH013是百奥赛图利用其专有的共同轻链RenLite小鼠平台和KIH（knobs-into-holes）技术开发的一款全人EGFR x c-Met双抗ADC，通过蛋白酶可切割Linker将双抗与MMAE 偶联。
作为一款双抗 ADC，YH013具有良好的理化性质和成药性，临床前研究显示，与EGFR x c-Met共表达NCI-H1975细胞系中的亲本单价抗体相比双抗显示出增强的内化和结合亲和力。而在共表达EGFR和c-Met的NSCLC和胰腺导管腺癌(PDAC)多个患者来源的异种移植物中，YH013在较低剂量(3mg/kg)下便表现出优于基准抗体的卓越和持久疗效。
百奥赛图在今年 AACR 大会上所公布摘要信息及数量可谓是大放异彩。除YH013外，还以海报的形式展出了基于其RenLite平台所开发的YH012、BSA01、BCG022、BCG033等多款双抗ADC，其中多个是潜在FIC项目。
对于肿瘤免疫ADC（iADC）来说，STING通路的独特机制决定了不需透过胞膜就能实现旁观者效应。今年AACR共有4家公司发布了以STING激动剂为载荷的iADC项目，虽然数量远远不及ADC，但这一药物形式有望拓宽治疗窗口，改变ADC的竞争格局。
加科思的JAB-X1800是全球首个CD73-STING iADC，AACR公布的临床前数据表明，JAB-X1800在人血浆中7天释放约5%，在不牺牲药效的情况下最大程度提高了稳定性。肿瘤完全消失的小鼠重新接种时可产生良好的免疫记忆，并与抗PD-1抗体联用产生协同效果。
加科思AACR海报中的血浆稳定性数据（数据来源于网络）
TAK-500是武田制药研发的，由一个IgG1抗CCR2抗体和STING激动剂通过一个可裂解的马来酰亚胺型连接子偶联而成的新ISAC。武田制药AACR 2023上首次公开临床前研究成果表明：TAK-500具有长效抑瘤，抗肿瘤免疫记忆，联用PD-1的协同作用等特点。但血浆细胞炎症因子释放严重。
DS-8201犹如ADC领域的ChatGPT，吸引着全球的生物医药公司竞相涌入，不断革新。同时，中国企业在ADC领域也深度参与，扮演角色愈加重要。今年AACR超过70%的ADC报告都来自中国药企，涌现出许多差异化设计和探索，比如宜联生物的肿瘤微环境选择性释放毒素、百奥赛图多款双抗ADC。
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