【AACR 2023】免疫检查点双抗潜力几何？

2023 AACR年会于4月14日-19日在美国奥兰多举行，每年聚集来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。本文精选了其中免疫检查点双抗相关进展。

Tebotelimab（MGD013）是再鼎医药开发的一款PD-1/LAG-3双特异性四价DART^®分子，用于治疗一线初治的晚期黏膜黑色素瘤患者。在临床前研究中显示具有协同抗肿瘤活性。

Tebotelimab结构（来源于官网）

北京大学肿瘤医院斯璐教授在AACR大会上报告了Tebotelimab治疗粘膜黑色素瘤的一项开放标签、单臂、多队列的I期研究结果，该研究旨在评估Tebotelimab在未接受过CPI治疗的粘膜黑色素瘤患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Tebotelimab具有很好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中在疗效分析中（n=25），部分患者实现了完全缓解（3例）、部分缓解（3例）和疾病稳定（4例），ORR为24%（95%置信区间[CI]），疾病控制率（DCR）为40%。安全性方面，44%的患者发生了免疫相关治疗引起的不良事件。这为患有粘膜黑色素瘤的患者提供了一种新的治疗选择。

康宁杰瑞在AACR会议上展示了其自主研发的双抗KN052，该产品是全球首个进入临床的PD-L1/OX40双特异性抗体，能够同时识别PD-L1与OX40，可有效阻断PD-L1与PD-1的相互作用，并激活OX40信号通路。目前，KN052正在中国开展Ⅰ期临床研究。

KN052结构（来源于官网）

临床前研究显示，KN052在MC38和MCA205小鼠模型中显示出明显的抗肿瘤效果，且对肿瘤有长期的抑制作用。与两个单靶点对照抗体单用及联用相比，KN052的抗肿瘤活性明显强。此外，KN052具有可接受的药代动力学和安全性。这些结果表明，KN052可能成为一种有效而安全的治疗癌症的新选择。需要进行更多的临床研究以进一步确认其在人体中的疗效和安全性。

KN052在MC38动物模型（左）和MCA205动物模型（右）中的抗肿瘤功效

（来源于墙报）

翰思艾泰在AACR大会上以墙报的形式分享了HX009的临床前药理学及转化医学研究上的最新数据。HX009是翰思艾泰独自开发的一款靶向PD-1x CD47的双特异性抗体，相比各自单一靶向药物，旨在提高疗效及安全性。HX009基于IgG4的2x2对称结构，具有特定的弱化CD47结合力，临床前药理学特性验证了其作为候选癌症治疗药物的所有设计特点。

A. HX009：IgG4，2x2 对称（四价）结构；B. 与 hu-/cyno-CD47 的结合（ELISA）；C. 非结合 muCD47（来源于墙报）

墙报报告了HX009在非人类灵长类动物中的非临床毒理学和药代动力学数据，以及在髓系急性白血病（AML）PDX模型中的抗髓系急性白血病活性。结果显示，在处理人PBMCs时，HX009几乎没有细胞因子释放。临床前模型也证实了其预期的药代动力学/安全特性及抗肿瘤活性，并显示其活性与模型的CD47表达的相关性。HX009具有改善的治疗窗口的假设得到进一步支持。这些结果表明，HX009在未来可能成为一种安全有效的癌症治疗药物，需要进行更多的临床研究以进一步确认其在人体中的疗效和安全性。

HX009在3个AML-PDXs模型中的药效评估（来源于墙报）

Bicycle Therapeutics公司在本次会议上介绍了BT7455和BT7480的抗肿瘤疗效和临床研究进展。BT7455是一款肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICAs)，靶向EphA2、CD137（4-1BB）等两个靶点的双特异性双环肽。临床前研究结果显示，BT7455与EphA2和CD137有很强的亲和力，在原代人PBMC/肿瘤细胞共培养试验中，能使EphA2依赖性白细胞介素-2（IL-2）和干扰素γ（IFN-γ）。用BT7455对免疫功能正常的小鼠MC38肿瘤进行间歇性给药治疗，可产生强大的抗肿瘤活性。

BT7455作用机制（来源于官网）

BT7480是一款针对Nectin-4相关晚期恶性肿瘤患者的肿瘤靶向免疫细胞激动剂。临床研究目前正在患者招募阶段。BT7480是由3个双环肽偶联而成，一个双环肽可以与Nectin-4结合，另外两个双环肽与CD137结合。这些结果表明，Bicycle Therapeutics公司的双环肽技术具有潜力成为一种有效的肿瘤治疗方法。

BT7480结构（来源于官网）

在今年的AACR会议上，罗氏旗下的中外制药展示了其新一代多功能抗体RG6524，靶向DLL3/CD3/CD137，该双特异抗体开发基于中外制药的新一代双特异抗体平台Dual-Ig和Dual/LINC-Ig™，该平台旨在解决T细胞浸润较少的实体瘤治疗效果差的难题。

摘要内容（来源于AACR 2023 Abstract 1872）

CD137是T细胞的共刺激因子，其在T细胞的增殖和存活中具有重要的作用。该抗体利用CD3激活T细胞的同时可以防止T细胞耗竭，同时也可以促进T细胞产生Th1相关细胞因子，在肿瘤的杀伤中同样发挥作用。

RG6524作用机制 (来源于官网)

根据其摘要披露，该三特异抗体在体外展现了比传统双特异抗体更好的疗效，在动物试验中，该类抗体能够促进T细胞在肿瘤中的浸润和IFN-γ的产生，研究者还探索了传统预防CRS药物对该双抗疗效的影响，研究表明，降低CRS效应的药物并不会影响抗体的药效。目前该三特异抗体已经进入临床，这些结果表明，RG6524可能成为一种有效的肿瘤治疗药物。

The purity of Human LAG-3, His Tag (Cat. No.LA3-H5222) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 55-75 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human 4-1BB, His Tag (Cat. No. 41B-H52Hc) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Utomilumab with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).

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✍  高生物活性经FACS验证

Flow Cytometry assay shows that Human 4-1BB, Fc Tag (Cat. No. 41B-H5258) can bind to 293T cells overexpressing Human 4-1BBL. The concentration of 4-1BB used is 0.1 μg/mL (Routinely tested).

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