HMGB1（High mobility group box-1 protein，高迁移率族蛋白B1）是存在于真核细胞核内的非组蛋白染色体结合蛋白，参与DNA损伤修复和基因组稳定性维持。HMGB1属于HMG蛋白家族，因其在聚丙烯酞胺凝胶电泳(PAGE)中迁移速度快且没有聚集迹象而得名。HMG家族包含HMGB、HMGN和HMGA三个高度保守的核蛋白亚家族。与其他同家族蛋白相比，HMGB1存在范围更广，在哺乳动物的几乎所有细胞和组织内均有表达。

图1 HMGB1结构

HMGB1是一个高度保守的含有215个氨基酸残基的单链多肽，N端富含带正电荷的赖氨酸，C末端富含带负电荷的天门冬氨酸和谷氨酸，又称酸性尾巴，分子量约为24894 Da。从氨基端到羧基端的结构依次为9-79氨基酸残基的A box，95-163氨基酸残基的B box和186-215仅含谷氨酸和天冬氨酸残基的受体结合模体。结构功能分析显示HMGB1的B box是发挥炎症的功能区域，而A box是B box的拮抗位点。

HMGB1是介导感染、组织损伤和炎症的重要因子。正常情况下，HMGB1主要位于细胞核内并充当DNA的伴侣与染色质结合，但它也可以在各种应激条件下从细胞核穿梭到细胞质。目前已知的细胞外HMGB1来源主要分为两种途径，即主动分泌与被动释放。其中：1. 主动分泌：巨噬细胞、单核细胞、垂体细胞、上皮细胞等受LPS，TNFα，IFNγ，IL-1等刺激后，HMGB1可通过非典型由囊泡介导的途径主动分泌到细胞外；2. 被动释放：细胞损伤或坏死后可释放HMGB1，但需要注意的是细胞凋亡过程中并不释放HMGB1。HMGB1被巨噬细胞等主动分泌或在感染和从受损/坏死细胞中释放后，其功能为招募炎症细胞并在巨噬细胞、树突细胞及自然杀伤细胞之间进行信号介导。细胞外HMGB1能激活内皮细胞，促进血管生成，增强造血干细胞迁移，并引发局部或全身的炎症。

图2 应激期间HMGB1的主动分泌¹

1999年，H.Wang等人发表论文，首次报道了HMGB1是由脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞释放，确定HMGB1是败血症的促炎细胞因子，而这一发现为以后研究HMGB1在炎症过程和其他慢性炎症性疾病中的作用奠定了基础。随后大量研究揭示了HMGB1在不同细胞（如单核细胞、自然杀伤细胞（NK）、树突状细胞 (DCs)、血小板和内皮细胞）中主动分泌，以及在感染和从受损/坏死细胞的细胞核中被动释放的过程。如图2所示，HMGB1的主动分泌由分泌性溶酶体介导，可由ROS/RNS、钙离子、TNF、Notch、NF-κB、MAPK等多种细胞因子，信号通路和细胞间相互作用触发。

图3. 细胞死亡期间HMGB1的被动释放¹

细胞死亡一般分为意外细胞死亡和调节性细胞死亡。如图3所示，HMGB1可以在各种类型的细胞死亡（如坏死、坏死性凋亡、细胞凋亡、NETosis、溶酶体介导的细胞死亡、细胞焦亡、自噬依赖性细胞死亡和铁死亡）后被动释放到细胞外基质中，在感染、内毒素血症、缺氧、缺血再灌注损伤（I/R）和癌症期间充当趋化性细胞因子进而促使疾病的发展。

HMGB1参与多种疾病的病理发展，且在多种疾病中高度表达，包括：无菌炎症、自身性免疫疾病、败血症及失血性休克，癌症等。如图4所示，HMGB1是损伤相关分子模式（DAPM）的重要分子。通过DAPM，HMGB1可介导炎症并在例如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)加重炎症性疾病，以及在癌症中激活免疫原性细胞死亡，从而激活肿瘤特异性免疫反应中发挥病理作用。

图4. 自身免疫性疾病中的代表性损伤相关分子模式（DAMP）²

长期以来，病原体被认为是引起炎症反应的主要原因。当病原体入侵人体时，会激发免疫系统引起炎症反应。而针对由创伤和自身免疫性疾病引起的炎症反应，根据Matzinger提出的“危险信号学说”，HMGB1被认为是作为 “损伤相关分子模式(DAMPs)”，由 “模式识别受体(PRRs)” 识别所引起的免疫应答而产生的多种无菌炎症和自身免疫疾病的重要免疫原。

系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)病人的血清中均有HMGB1抗体的存在：研究人源分别在皮肤红斑狼疮(CLE)患者的表皮和真皮细胞外，以及干燥综合症(SS)患者的小唾液腺标本中检测到了HMGB1浓度的增高，而在关节炎患者的滑膜活检标本中发现HMGB1在细胞外浓度同样较高。实验显示给患有类风湿性关节炎的大鼠直接注射HMGB1抗体，大鼠的关节炎症状明显好转。此外HMGB1还与其他以细胞死亡和损伤为特征的疾病有关，包括糖尿病和阿尔茨海默氏病。

研究显示，正常人血清HMGB1含量极低，而在败血症和失血性休克患者的血清中表达水平显著增高，且死亡组HMGB1水平高于存活组。

由败血症所引发的死亡常发生在致炎细胞因子已经恢复到基础水平后，在巨噬细胞受TNF刺激8小时后开始分泌HMGB1，在18小时后达到峰值。在此期间HMGB1本身也刺激了其他致炎因子的释放，例如受HMGB1刺激的巨噬细胞可增加合成TNF数量以及TNF mRNA的表达量；单核细胞受HMGB1刺激后可释放TNF, IL-1α、IL-1β、IL-6, IL-8, MIP-1α、Nip-1β；中性粒细胞受HMGB1刺激后，其TNF, IL-1、IL-8分泌量增加。

失血性休克患者在休克后24小时内HMGB1增高，72小时达到峰值，96小时开始下降。患者血压恢复和临床症状改善后，血清中HMGB1则恢复到了正常水平。

HMGB1在肿瘤微环境（TME）中具有双重作用：HMGB1既可以对肿瘤产生促进其生长、肿瘤血管生成、免疫抑制、促进侵袭和转移等促癌作用；相反的是，HMGB1还可激活免疫原性细胞死亡（ICD），提高抗肿瘤免疫力，起到抗癌的作用。

细胞外HMGB1可促进肿瘤细胞的生殖分化和迁移：临床检测表明，由于HMGB1和其受体RAGE在肿瘤细胞表面均高度表达，通过与其受体RAGE结合可发挥趋化性作用。在包括非霍奇金淋巴瘤，肝癌，黑色素瘤，胃癌，胰腺癌，宫颈癌，乳腺瘤，骨肉瘤，间皮瘤，结直肠癌等肿瘤中的表达与肿瘤的发生发展，病灶大小，浸润及淋巴转移均相关。

而在另一方面，HMGB1可激活免疫原性细胞死亡 (Immunogenic cell death, ICD)。ICD 是由垂死的肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAPM），从而激活肿瘤特异性的免疫反应。如图4所示，HMGB1是DAMP最关键的分子，可促进树突细胞（DC）成熟，进而活化细胞毒性T细胞（CTL），促使CTL杀死肿瘤细胞。

随着人们对HMGB1的研究不断深入，特别是对其在炎症及肿瘤中的作用机制的了解不断增加，截至2023年4月已有2款靶向HMGB1的药物进入临床试验阶段。

HMGB1药物开发信息

HMGB1及其受体蛋白均由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

HMGB 1重组蛋白

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HMGB 1蛋白相关产品

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HMGB1高生物活性-ELISA，Cell based assay验证

✍ 活性 (Bioactivity)：ELISA

Immobilized Human HMGB1, His Tag (Cat. No. HM1-H5220) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human RAGE, Fc Tag with a linear range of 0.078-2.5 μg/mL (Routinely tested).

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✍ 活性 (Bioactivity)：Cell based assay

Human HMGB1 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. HM1-H5255) stimulates production of TNF-α in Raw-246.7 cells. The EC50 for this effect is 13.18 μg/mL (Routinely tested).

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HMGB1高纯度：经SDS-PAGE验证

✍ 纯度（Purity）：经SDS－PAGE验证大于95%

Human HMGB1 Protein, Mouse IgG2a Fc Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.

✍ 纯度（Purity）：经SDS－PAGE验证大于90%

Mouse HMGB1, His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.