【IHC精准检测】——筛选获益人群关键抗体：Claudin 18.2

热门靶点Claudin18.2已经在多个研究中被证明在胃癌、胰腺癌等治疗中具有极大的潜力，药物研发领域也有单抗、双抗、ADC、CAR-T等多个类型的在研产品，为了更精准的筛选获益人群，开发Claudin18.2的伴随诊断也成为相关药企和诊断企业关注的热点。在Claudin18.2检测方法和伴随诊断的开发中，抗体的选择值得进行深入讨论，比如针对Claudin还是特异针对Claudin18.2？本文将在介绍Claudin 18.2靶点的基础上就抗体的选择做一些探讨。

Claudin 18是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成员，其特有的蛋白结构和功能特点使其成为极具潜力的成药靶点。Claudin18包含两个异构体：Claudin 18.1和Claudin 18.2。Claudin 18.1主要在肺部表达，而Claudin 18.2主要在胃上皮细胞中表达，Claudin蛋白是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，是四次跨膜蛋白，包括四个跨膜结构（TM1-4）、细胞内N端和C末端以及两个细胞外环（ECL1和ECL2）。这种结构使得Claudin蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。

 Claudin 蛋白结构示意图 

Claudin 18.2是研究最为清楚的Claudin家族蛋白。在正常组织中，Claudin18.2的表达具有高度组织特异性，仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的 Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，理论上在胃癌（70%-80%），针对 Claudin18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。此外，在胰腺癌（60％）、食道癌（30％）中也经常观察到异常激活的 Claudin18.2。这也意味着，Claudin18.2蛋白能够成为被精准打击的对象。因此，针对Claudin18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。这在肿瘤靶向治疗领域极为理想，使得Claudin 18.2成为极具潜力的成药靶点。

Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。据不完全统计，国内外已有20多家药企布局了Claudin 18.2靶向药物的临床开发，包括Claudin 18.2单抗、双抗、ADC和CAR-T等药物。由于其在特定肿瘤组织中的高选择性和稳定表达，靶向Claudin 18.2的候选药物已然成为继HER-2靶向药物之后胃癌治疗的潜力替代方案。

Claudin 18.2药物开发信息

★ 特异性强：无交叉反应性，可精准区分Claudin18.1和Claudin18.2；

★ 定位准确：膜染色定位清晰准确，无非特异性染色；

★ 灵敏度高：染色强度好，染色强弱梯度容易区分；

★ 验证充分：胃癌，贲门癌，胰腺癌，结直肠癌适应症临床样本充分验证；

★ 自主产权：产品全国产化，稳定供应、授权灵活；

★ 服务支持：辅助验证服务，加速临床试验分析方法建立、试剂开发及转化注册服务。

Claudin 18.2免疫组化抗体

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Claudin 18.1，Claudin 18.2蛋白产品

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精准筛选获益人群是Claudin18.2药物临床成功的关键：对参加临床试验的患者进行Claudin18.2入组检测，并同步进行伴随诊断开发，是Claudin18.2药物临床试验中不可或缺的一环。目前，靶向Claudin 18.2的单抗、双抗，ADC和CAR-T疗法均以免疫组化检测（IHC）筛查肿瘤Claudin 18.2 阳性/高表达患者为基础。但是目前针对Claudin 18.2的检测方法并未统一，因Claudin18.2在胃癌组织中存在异质性表达，免疫组化检测需要增加染色、判读切片的数量，也对抗体质量提出了更高要求。

▶ Claudin 18 or Claudin 18.2

Claudin 18有两个异构体：Claudin 18.1和Claudin 18.2，蛋白序列高度同源，结构极其相似，仅在N端和第一个细胞外环（ECL1）部分约80个氨基酸残基（第一外显子）的序列中存在少量差异正常情况下，Claudin-18.1表达仅限于肺部，而Claudin-18.2的表达仅限于胃，诊断试剂能够精准的区分Claudin 18.1和Claudin 18.2是一个重要的指标。根据Claudin 18.2抗体免疫组织化学交叉反应实验，Claudin 18.2抗体与Claudin 18.1蛋白无任何交叉反应性染色结果，可证明其拥有良好的特异性。

交叉反应性示例

靶向Claudin 18.2药物所匹配的检测需要能够特异性识别Claudin 18.2，才能实现精准筛选用药人群，并支持药物疗效的判断。

▶ 适应症肿瘤组织Claudin 18.2表达

相关研究表明，Claudin18.2可在胃癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌等多种原发恶性肿瘤中异常表达。作为实体瘤泛癌种靶向Claudine18.2的药物，相匹配的检测抗体也可在多癌种特异性染色，这样才能够筛选适应症患者入组，药物加速获批。

适应症肿瘤组织样本染色示例

▶ 适应症肿瘤组织Claudin 18.2染色标准

药物临床试验阶段，检测灵敏度高更有利于探索性阶段入组患者；染色强弱梯度较好，能够就cutoff进行充分探索。因此相应的抗体应具有效价高，膜染色定位清晰准确，染色强度好，染色强度梯度容易区分等性能。

✍ ACRO抗体与Competitor A产品的抗体效价对比，第一排为 ACRO 产品数据，第二排为 Competitor A 产品数据。

对比结果：如上图所示，上面第一张图显示ACRO免疫组化抗体染色情况，下面的两张图为Competitor A染色情况。通过对Claudin18.2正常胃组织染色，ACRO效价1:1000与Competitor A效价1:200着色强度相近。

✍ ACRO与Competitor A的染色强度对比，第一排为 ACRO 产品数据，第二、三排为 Competitor A产品数据。

对比结果：如上图所示，对Claudin18.2胃癌组织染色，在稀释倍数明显高于Competitor A情况下，ACRO抗体产品的染色强度强于Competitor A。

▶ 适用平台验证数据

使用 Claudin-18.2一抗在Leica BOND-III和Dako link 48平台分别染色。

使用Claudin-18.2一抗染色人正常胃组织样本，阳性细胞细胞质和/或细胞膜特异性阳性着色（染色强度≥1），无非特异性着色（染色强度＜1），无背景染色（染色强度＜1 ），不同平台的染色结果表明本产品适用性强，可灵活运用于多种检测平台，满足更多临床和科研需求。

除Claudin 18.2免疫组化抗体外，ACROBiosystems还针对其他靶点推出了由ACRODiagnostic百斯医学病理平台验证的免疫组化抗体产品。

ACRO免疫组化抗体

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