2023年5月31日，根据美国Clinicaltrials.gov网站显示，礼来登记了名为TRIUMPH-3 (NCT05882045)的Ⅲ期临床实验。实验目标是评估全球第一款进入Ⅲ期临床阶段的GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂药物Retatrutide (LY3437943) 在每周一次的条件下用于治疗患有心血管疾病肥胖受试者的疗效及安全性。
TRIUMPH-3研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床实验，计划招募1800例体重指数 (BMI) ≥35kg/㎡的肥胖受试者。实验受试者需确诊至少一种心血管疾病（心梗、缺血性/出血性中风、症状性外周动脉疾病）且至少有过一次饮食减肥失败经历。该研究主要终点为受试者第80周体重较基线的变化，次要终点为受试者腰围、总胆固醇、甘油三酯、收缩压、舒张压、HbA1c、空腹胰岛素、健康状况调查量表 (SF-36v2) 评分、药代动力学等指标在80周时较基线的变化。
GLP-1R/GIPR/GCGR：多重激动剂激活血糖调控受体分子机制
GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）是维持人体血糖平衡重要的“调节器”，为Ⅱ型糖尿病和肥胖症的重要治疗靶标。其中GLP-1R具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌、在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，而GCGR可参与人体血糖及能量的调节。近年来，GLP-1R/GIPR双重激动剂和GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂在体内、外实验中显示出了比单激动剂更为优越的药理效应，成为多家跨国大药企的竞争领域。
GLP-1（Glucagon-like peptide-1，胰高血糖素样肽-1）是一种由回肠和结肠L细胞分泌的多肽类激素，其受体GLP-1R在胰腺组织中的胰岛β细胞和胃、小肠、心脏、肾脏、肺及大脑等组织中广泛表达。
GLP-1 受体信号通过mTOR依赖性HIF-1α激活促进β细胞葡萄糖代谢1
如图1所示，GLP-1与GLP-1R结合，通过mTOR依赖性HIF-1α的激活促进胰岛β细胞葡萄糖的代谢。GLP-1结合后，G蛋白偶联GLP-1R受体激活腺苷酸环化酶（AC），增加细胞内cAMP水平。由cAMP介导的信号传导促进了β细胞中的mTOR途径，该途径诱导HIF-1α的翻译激活。在细胞核中，HIF-1α驱动糖酵解基因转录上调。细胞质中糖酵解酶池的增加允许糖酵解通量和糖酵解能力升高，导致ATP的产生更快，并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
由于GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）能通过激动GLP-1受体促进发挥肠促胰岛素而产生良好降糖和减肥效果，所以GLP-1RA在Ⅱ型糖尿病和肥胖症治疗中受到广泛关注。
GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）是一种由42个氨基酸组成的多肽，与GLP-1同属两种人体内的主要内源性胰岛素，由小肠中十二指肠、空肠肠粘膜的K细胞所分泌。食物中的碳水化合物、脂肪等营养素均属于人类GIP分泌的有效刺激物。
GIPR介导的信号传导途径2
GIP受体GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体）属于G蛋白偶联受体 (GPCR) 超家族的B1亚家族，由胞外N端、胞内C端和7个跨膜结构域组成，在胰腺B细胞中大量表达。激活GIPR会引发促胰岛素反应，GIPR与配体GIP结合，可与Gsα (G蛋白激活型α亚基) 结合诱导腺苷酸环化酶活化，增加细胞质中cAMP（环磷酸腺苷）水平。cAMP的增加可导致PKA（蛋白激酶A）调节亚基从催化亚基中分离，转移至细胞核中并促进CREB磷酸化，使GH（胰岛素低血糖兴奋生长激素）表达增加，刺激胰岛素产生使血糖降低。而在人体血糖处于较低水平时，GIPR激活可让促胰高血糖素作用更加明显，增强胰高血糖素分泌使血糖升高以达到调节血糖的作用3。
GCGR（Glucagon receptor，胰高血糖素受体）和GIPR同属GPCR超家族B1亚家族，在维持人类葡萄糖稳态中起到关键作用。
GCGR主要存在于肝脏。GCGR被其配体胰高血糖素（Glucagon）激活后，可在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。在体内，GCGR与配体结合主要通过激活Gs蛋白，从而激活腺苷酸环化酶以发挥ATP转化成cAMP（环磷酸腺苷）引起细胞的信号应答的作用。活化的GCGR通过与异三聚体Gs结合并诱导腺苷酸环化酶激活，进而产生cAMP并激活PKA（蛋白激酶A）使肝糖原分解及糖异生增加，最终导致体内血糖升高。GCGR与其配体GCG结合调节体内葡萄糖稳态，是Ⅱ型糖尿病的重要药物靶点4。
2023年5月31日，礼来在研的GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂Retatrutide进入Ⅲ期临床阶段，该药物为全球首款进入Ⅲ期临床实验的GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂，对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样多肽（GLP-1）、胰高血糖素受体（GCGR）具有强大的活性。全球范围内，目前已有4款同类产品进入临床开发，其中韩美制药开发的efocipegtrutide处于II期研究阶段，优先开发NASH适应症。民为生物开发的INDMWN101于上周刚刚获批。
GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂药物开发信息
★ 细胞溯源清晰，提供商业授权选项
★ 基于明确MOA设计，便于药物机制研究；
★ 采用萤光素酶(Luc)报告基因系统，反应信号强，灵敏度高；
★ 经过严格指控，确保足够的检测窗口， 适用不同药效筛选；
★ 经代次稳定性验证，可稳定传代>20代，利于方法学验证；
★ 售前免费样本测试，售后专业技术支持团队+无忧售后政策保障
☛ 点击查看ACRO兜底售后政策
★ 可提供临床申报及CMC所需支持文件，支持早期研发到CMC质控全流程
GLP-1R/GIPR/GCGR报告基因细胞株产品列表，点击列表即可查看产品详情。
GLP-1R、GIPR、GCGR报告基因细胞株产品列表
● GLP-1R功能细胞株受体表达验证-FACS
Cell surface staining was performed on Human GLP-1R (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF096) or negative control cell using PE-labeled anti-human GLP-1R antibody.
● GLP-1R激动剂筛选应用案例
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.83 nM.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The max induction fold was approximately 328.
● GIPR功能细胞株受体表达验证-FACS
Cell surface staining was performed on Human GIPR (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF104) or negative control cell using Alexa Fluor® 647-labeled anti-human GIPR antibody.
● GIPR激动剂筛选应用案例
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The EC50 of Tirzepatide was approximately 0.042 nM.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Tirzepatide (a dual GLP-1R and GIPR agonist). The max induction fold was approximately 97.68.
Cell surface staining was performed on Human GCGR (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF103) or negative control cell using Alexa Fluor® 488-labeled anti-human GCGR antibody.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Retatrutide (a triple agonist peptide of GCGR, GIPR and GLP-1R). The EC50 of Retatrutide was approximately 0.024 nM.
This reporter cell was incubated with serial dilutions of Retatrutide (a triple agonist peptide of GCGR, GIPR and GLP-1R). The max induction fold was approximately 79.93.
GLP-1R/GCGR重组蛋白产品列表，点击列表即可查看产品详情哦
● GLP-1R高纯度：经SDS-PAGE，SEC-MALS验证
The purity of Human GLP1R Protein, Fc Tag (Cat. No. GLR-H5253) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 85% verified by SEC-MALS.
Immobilized Human GLP1R Protein, Fc Tag (Cat. No. GLR-H5253) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind GLP-1R antibody with a linear range of 0.2-8 ng/mL (QC tested).
● GCGR高纯度：经SDS-PAGE，SEC-MALS验证
The purity of Human GCGR / Glucagon receptor Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. GCR-H53H3) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.
Biotinylated Human GCGR / Glucagon receptor, His,Avitag (Cat. No. GCR-H82E3) immobilized on CM5 Chip can bind GLP-1 (7-37) with an affinity constant of 48.5 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).
ACROBiosystems百普赛斯全面助力抗体药物研发，在原有的靶点蛋白业务基础上推出了以：ADCC及ADCP功能验证用报告基因细胞系、靶点及通路研究、Cross-linking药物评价、免疫检查点药物研究为分类的四大主线产品，为您提供更加全面的抗体药质量表征解决方案！
＞＞＞ ACRO还支持一站式细胞株定制服务，如需定制过表达/报告基因细胞株欢迎点击下图了解详情
参考资料：
1. Carlessi, R., Chen, Y., Rowlands, J. et al. GLP-1 receptor signalling promotes β-cell glucose metabolism via mTOR-dependent HIF-1α activation. Sci Rep 7, 2661 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-02838-2
2. Chang M, Yang C, Bao X, Wang R. Genetic and Epigenetic Causes of Pituitary Adenomas. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:596554. Published 2021 Jan 26. doi:10.3389/fendo.2020.596554
3. Finan B, Müller TD, Clemmensen C, Perez-Tilve D, DiMarchi RD, Tschöp MH. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends Mol Med. 2016;22(5):359-376. doi:10.1016/j.molmed.2016.03.005
4. Wilson, Chantell, et al. "The paracrine hormone for the GCGR tumor suppressor, guanylin, is universally lost in colorectal cancer." Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers 23.11 (2014): 2328-2337.
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
