【2023 ASCO】ADC领域挥剑起舞，多项成果争奇斗艳

今年6月2日-6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会如期在美国芝加哥召开。会上公布多项重磅研究成果。作为新一代抗癌神药的抗体偶联药物（ADC）依然热度不减，凭借多种热门产品和潜力药物的积极临床成果闪耀ASCO，让我们一起来看看吧。

新一代ADC中最闪耀的明星T-DXd（Enhertu），由Her2 IgG1单抗与高活性载药DXd（拓扑异构酶I抑制剂）通过四肽可裂解连接子偶联而成，DAR值高达8。DXd的膜渗透性和连接子的可裂解性使T-DXd能发挥强效旁观者效应，从而针对不同Her2表达水平的肿瘤细胞均能发挥作用。此外，Her2广泛表达于多种实体瘤，这为抗Her2治疗泛瘤种的探索提供了理论基础。

DESTINY-PanTumor0是一项全球、多中心、多队列、开放标签II期临床试验，评估了T-DXd(5.4mg/kg)治疗Her2表达泛瘤种的疗效和安全性。ASCO大会正式披露了相关数据，结果显示， T-DXd在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌和膀胱癌等大多数瘤种中均有积极疗效，并且不同Her2表达水平（IHC 2+或3+）的患者均有治疗反应。这种新型ADC有望将“Her2低表达”定义延伸至泛瘤种人群，进一步扩大T-DXd的获益人群边界。

DESTINY-PanTumor02研究设计：T-DXd在宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆道癌、膀胱癌等晚期泛瘤种患者中展现积极疗效（数据来源于ASCO 2023）

HER3-DXd是目前进展最快的抗HER3治疗药物，由HER3 IgG1 单克隆抗体 (Patritumab)通过基于四肽的可切割接头连接到拓扑异构酶 1 抑制剂。本次ASCO大会的口头报告中，第一三共进一步公布了HER3-Dxd治疗Her2阴性转移性乳腺癌（MBC）患者的II期研究的Part A结果。研究的主要终点是ORR和6个月无进展生存（PFS）率。结果显示，整体人群的总缓解率（ORR）为35%，临床获益率（CBR）为48%，中位DOR为10.0个月，6个月PFS率为60%。此外，针对不同类型患者亚组的分析结果显示，在HER3表达≥75%、25%-74%亚组中，ORR分别为33%、46%。总之：在经过大量预处理的雌激素受体 (ER) 阳性和三阴性转移性乳腺癌患者中，HER3-DXd的疗效不受HER3表达水平的影响，即使HER3低表达患者也有相当不错的疗效。若HER3-Dxd能够顺利完成III期研究并上市，乳腺癌治疗范式会将再次革新。

HER3-DXd在转移性乳腺癌中的潜力（数据来源于ASCO 2023）

戈沙妥珠单抗（SG）是一种针对 TROP-2 的ADC药物，在多个国家被批准用于既往接受过≥1 次全身治疗的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，在美国被批准用于接受过 HR+/Her2- mBC 预治疗的患者。

本年度ASCO年会上报告了 TROPiCS-02研究的 OS 探索性分析结果，最终 OS 分析证实了在经过预处理的内分泌耐药 HR+/Her2-mBC 患者中，SG组相比单药化疗组更能持续改善患者总生存期。

TROPiCS-02研究整体OS结果（数据来源于ASCO 2023）

Dato-DXd 是第一三共和阿斯利康共同开发的 TROP-2 ADC，载荷为拓扑异构酶 1 抑制剂，DAR 值约为4。

Dato-Dxd结构（数据来源于阿斯利康官网）

本年度ASCO 年会上公布的 TROPION-Lung02研究结果，该研究旨在评估Dato-Dxd (6.0mg/kg) + Pembrolizumab(Keytruda) (二联)或Dato-Dxd +  Pembrolizumab +顺铂/卡铂（三联）在晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线或二线治疗的有效性和安全性。结果显示，二联组和三联组整体人群的ORR分别为38%和49%，PFS分别为8.3个月和7.8个月。二联疗法和三联疗法作为一线治疗方案时，患者的ORR分别为50%和57%。

Dato-DXd二联及三联疗法治疗晚期非小细胞肺癌的ORR结果（数据来源于ASCO 2023）

SKB264是首家获批IND的国产TROP-2 ADC，科伦博泰拥有自主知识产权。ASCO年会上以壁报形式首次发布其用于经治的局部晚期/转移性 NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究数据。5mg/kgQ2W的SKB264在复发或难治性局部晚期/转移性NSCLC中展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。截至2023年2月9日，中位随访时间为11.5个月，ORR 为 44%（17/39）， mDoR 为 9.3 个月，6 个月 DoR 率为 77%。对于 EGFR 野生型患者ORR 为 26% (5/19)，DCR 为 89% (17/19)，mDoR 为 9.6 个月，12 个月 OS 率为 60.6%。对于 TKI 耐药的 EGFR 突变 NSCLC 患者（50% 也至少接受了一种化疗失败），ORR 为 60% (12/20)，DCR 为 100% (20/20)，中位 PFS 为 11.1 个月，9月PFS率为66.7%。

基线特征（数据来源ASCO 2023）

BL-B01D1是百利天恒自主研发的全球收款EGFRxHER3的双特异性ADC药物，通过可切割接头与新型TOP-I抑制剂有效载荷相连，用于局部晚期或转移性实体瘤患者。DAR为8。

BL-B01D1结构图（数据来源官网）

ASCO大会上披露了BL-B01D1治疗局部晚期/转移性实体I期研究数据。数据显示，BL-B01D1治疗3线经治的EGFR突变阳性NSCLC的ORR高达63.2%，且对于不同耐药突变均有效。治疗经治的EGFR野生型NSCLC的ORR也达44.9%。相关的毒性发生率和严重程度相对较低，药物使用安全可耐受。目前正在筹备针对NSCLC和NPC的Ⅲ期研究，未来可期！

EGFR突变NSCLC患者的疗效（数据来源于ASCO 2023）

SYSA1801是由石药集团研发的一种抗 Claudin-18.2全人源单克隆抗体-MMAE ADC，能有效通过抗Claudin-18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗癌症的作用，已经于2021年4月首次申请临床，同年8月公示启动临床。本届ASCO会议上，石药集团也披露了其早期临床数据。ASCO 结果显示，SYSA-1801 在复发/难治性 Claudin-18.2 阳性实体瘤中表现出了值得期待的早期疗效信号，同时安全可耐受。

SYSA1801分子结构（数据来源于官网）

HS-20093是由翰森生物研发的靶向B7-H3的ADC药物，HS-20093的一项Ⅰ期研究（ARTEMIS-001）入选了本届ASCO大会，研究结果显示在50例可评估疗效的患者中，在接受HS-20093 4.0 mg/kg至12.0 mg/kg剂量治疗的患者中ORR为30.0%，疾病控制率（DCR）为86.0%。治疗时间最长（349天）的患者仍在接受治疗。在11例SCLC患者中，7例（63.6%）达到ORR，81.8％患者实现疾病控制，中位PFS为4.7个月。

研究表明，HS-20093的安全性符合要求，在多个瘤种，尤其是在SCLC中展现了有前景的抗肿瘤活性。

可评估疗效、治疗剂量为4.0 mg/kg至12.0 mg/kg的受试者（左）与11例SCLC受试者的目标病灶最佳百分比改变（数据来源于ASCO 2023）

除此之外，更多中国企业在今年的ASCO大会上起舞弄剑，展示了自己在ADC领域的研究成果，比如百力司康的BB-1701、映恩生物的DB-1303、荣昌生物的维迪西妥单抗、诗健生物的ESG-401、康诺亚的CMG901等。除了传统ADC外，同宜医药公布了双配体-药物偶联物CBP-1018在重度治疗的晚期实体瘤患者中的1期、多中心、开放标签、剂量递增和剂量扩增研究数据。

ADC部分热门靶点蛋白产品列表

除了多种高质量靶点蛋白外，ACROBiosystems百普赛斯应行业之需开发了一系列ADC药物研发核心试剂，包括：

★ 高效和具有特异性的酶切Linker作用的多肽Linker裂解酶，如Cathepsin B等；

★ AGLink^® ADC定点偶联试剂盒；

★ 抗MMAE/DXD/DM1等小分子药物抗体和多种抗独特型抗体；

★ SPR/BLI分子互作及抗独特型抗体(ADA)开发服务。

满足ADC从抗体制备、筛选、偶联到后期的生产质控全流程，协助加速ADC药物研发。

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