【肠炎杀手】细数结肠炎及克罗恩病的关键热门靶点

炎症性肠病（IBD）属于自身免疫性疾病，是由自身免疫力异常导致的肠道炎症。炎症性肠病包括溃疡性结肠炎 、克罗恩病、白塞氏病，该类型肠道疾病具有进展性和破坏性的特征，可引起各种并发症，包括：狭窄、脓肿、瘘管、肠外表现和结肠炎相关的癌变，本篇文章让我们细数与炎症性肠病（IBD）相关的重要靶点吧！

TL1A及其功能受体DR3是TNF/TNFR蛋白超家族的成员。其中，TL1A也称为TNFSF15，是一种2型跨膜蛋白，表达于包括抗原提呈细胞 (APC, Antigen presenting cell, 如树突状细胞和巨噬细胞）、淋巴细胞、浆细胞和成纤维细胞在内的多种细胞。DR3主要表达于活化的淋巴细胞。由抗原呈递细胞衍生的TL1A与淋巴细胞衍生的DR3的结合为活化淋巴细胞提供共刺激信号，使它们成为增强对粘膜组织的特异性免疫反应的重要共刺激因子。

图1.TL1A与DR3之间的相互作用会在稳态条件下和各种炎症状态下影响肠道粘膜免疫^[1]

如图1所示，TL1A与表达DR3的淋巴细胞结合后会诱导刺激信号产生，这些刺激信号能够放大所有主要效应T细胞的反应，包括Th1，Th2，Th9和Th17。粘膜部位的淋巴细胞对TL1A刺激特别敏感，包括以CCR9、CD161和IL-18Rα为标志的特定亚群均参与类IBD慢性肠炎的发病过程。

TL1A/DR3信号的下游作用包括产生几种关键的促炎细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17，以及IL-2、IL-4、IL-13，这些因子会在部分IBD患者群中表达上调，并可能产生致病作用。而DR3也在先天淋巴样细胞(ILCs)中高表达，特别是ILC2和ILC3，TL1A的刺激会导致此类细胞的细胞因子分泌异常。所以TL1A/DR3过表达会导致肠道粘膜炎症产生，抑制其信号表达可缓解肠炎症状，具有良好的抗炎作用^[1]。

TL1A可介导炎症及纤维化产生，在T细胞介导的炎症性自免疫疾病，如炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)和银屑病等患者的血清和体液中均可以检测到sTL1A，是炎症的关键介质。

在TL1A靶向药开发方面，辉瑞和Prometheus的进展较为迅速，均已进入临床II期阶段。其中，Prometheus开发的IgG1人源化单克隆抗体PRA023针对溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病的两项临床实验II期积极数据将推动该药物2023年启动III期注册临床。根据4月16日最新消息，默沙东和Prometheus Biosciences, Inc.宣布两家公司已签订最终协议，根据该协议，默沙东通过其子公司已同意以每股200美元的现金收购TL1A抗体先驱企业Prometheus，总股本价值约为108亿美元（约740亿元人民币），这笔交易预计将于2023年第三季度完成。默沙东研究实验室总裁Dean Y.Li博士表示：Prometheus通过将一系列强大的分析工具应用于IBD样本的全面收集发现了IBD疾病重要的见解，这些见解现在已经产生了一个有前景的晚期候选。期待着与Prometheus团队合作，建立一种新的免疫疾病精准治疗模式。

TL1A靶向药物开发情况

整合素 (Integrin) 是一类普遍存在于脊椎动物细胞表面，依赖于Ca2+或Mg2+的异亲型细胞黏附分子。作为细胞与细胞及细胞与细胞外基质（ECM）连接的重要粘附蛋白，整合蛋白作为细胞外基质受体，可将细胞外基质与细胞内肌动蛋白骨架连接为一个整体，具有双向连接的作用。

图2. 抑制T细胞上的Integrin α4β7整联蛋白与肠内皮细胞上的MAdCAM1 之间的相互作用（通过维多珠单抗或 etrolizumab）可阻止TH1、TH2、TH17和T reg细胞归巢至IBD发炎结肠及其随后在组织中积累

研究表明，稳定状态下Integrin α4/β7和MAdCAM-1（粘膜地址素细胞粘附分子-1）相互作用可使T细胞和B细胞进入肠道。在炎症性肠病（IBD）状态下，通过上述机理进入肠道的T细胞增加，导致结肠炎症加速发展，所以通过特异性抗体药物抑制Integrin α4/β7和MAdCAM-1的相互作用可降低炎症的发展。

Integrin α4β7靶向药物开发情况

为满足靶向TL1A/DR3以及Integrin α4β7/MAdCAM-1相关药物开发，ACROBiosystems已开发包括TL1A/DR3、覆盖全部24种Integrin二聚体分子，以及MAdCAM-1在内的多种重组蛋白产品，均由人源细胞表达，经SEC-MALS、ELISA、SPR及BLI验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

 TL1A/DR3及Integrin α4β7/MAdCAM-1蛋白均由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

TL1A重组蛋白产品列表

DR3重组蛋白产品列表，点击列表即可查看DR3重组蛋白产品详情

DR3重组蛋白产品列表

Integrin重组蛋白产品列表，点击列表即可查看Integrin产品详情

Integrin重组蛋白产品列表

MAdCAM-1重组蛋白产品列表，点击列表即可查看MAdCAM-1产品详情

MAdCAM-1重组蛋白产品列表

Integrin蛋白相关配体产品列表，点击可查看产品详情

Integrin重组蛋白相关配体产品列表

Integrin α4/β7: MAdCAM-1生物素标记抑制剂筛选ELISA试剂盒信息

Integrin α4/β7: MAdCAM-1生物素标记抑制剂筛选ELISA试剂盒

TL1A高生物活性：经ELISA验证

活性 (Bioactivity) ：ELISA

Immobilized Cynomolgus/Rhesus macaque TL1A / TNFSF15, His Tag (Cat. No. TLA-C5241) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human DcR3, Fc Tag (Cat. No. TNB-H5255) with a linear range of 0.2-10 ng/mL (QC tested).

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TL1A高纯度：经SDS-PAGE，SEC-MALS验证

纯度 (Purity) ：经SDS－PAGE验证大于90%，经SEC-MALS验证大于90%

The purity of Human DLL3, His Tag (Cat. No. TLA-M5243) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

DR3高生物活性：经SPR验证

活性 (Bioactivity) ：SPR

Biotinylated Human TL1A Protein, His,Avitag (Cat. No. TLA-H52Q1) immobilized on SA Chip can bind Human DR3 Protein, His Tag (Cat. No. TN5-H52H3) with an affinity constant of 2.59 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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DR3高纯度：经SDS-PAGE验证

纯度 (Purity) ：经SDS－PAGE验证大于90%

Human DR3 Protein (Cat. No. TN5-H52H3), His Tag on SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.

Integrin高生物活性-ELISA, SPR

活性 (Bioactivity) -ELISA

Immobilized anti-alpha4 unit,Human IgG4, kappa LC at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Human ITGA4&ITGB7 Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. IT7-H52W4) with a linear range of 8-31 ng/mL (QC tested).

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活性 (Bioactivity) -SPR

Biotinylated Human ITGA5&ITGB1 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. IT1-H82Wa) captured on Biotin CAP-Series S Sensor Chip can bind Human Fibronectin with an affinity constant of 4.4 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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高纯度-SDS-PAGE, SEC-MALS

纯度经SDS－PAGE验证＞95%，经SEC-MALS验证大于90%

The purity of Human Integrin alpha 6 beta 4 Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. IN4-H52W3) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and morethan 90% verified by SEC-MALS.

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高批间一致性

Immobilized Human Fibronectin at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human ITGAV&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag & Tag Free (Cat. No. IT1-H52E1) with a linear range of 0.02-0.313 μg/mL.

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参考资料

[1]. Georgios Kokkotis & Giorgos Bamias (2022) TL1A as a therapeutic target in inflammatory bowel disease, Expert Review of Clinical Immunology, 18:6, 551-55, DOI: 10.1080/1744666X.2022.2074401.