◀ 2023年6月15日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布，美国FDA已批准CD3/CD20双抗Columvi（glofitamab-gxbm）用于复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤或由滤泡性淋巴瘤引起的大B细胞性淋巴瘤成年患者的治疗。
◀ 2023年5月19日，艾伯维/Genmab宣布FDA加速批准CD3/CD20双抗Epkinly（Epcoritamab）的上市申请，用于治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，这是FDA批准的首款用于治疗DLBCL患者的双特异性抗体疗法。
◀ 2022年12月23日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布FDA加速批准了CD3/CD20双抗Lunsumio（mosunetuzumab-axgb）的上市，用于治疗经过两线或更多线全身治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者。
双特异性抗体（BsAbs）的概念首次出现于20世纪60年代。在这之后开发BsAbs的技术创新随着基因工程技术的发展而持续发展，并加速推进了BsAbs的临床试验。
治疗性抗体和双特异性抗体开发时间轴
BsAbs可通过多种方式修饰以增强其功能，例如调节免疫原性、效应器功能和半衰期。BsAbs也可以与免疫细胞结合，诱导特异性靶向表达肿瘤细胞的杀伤，并增加效应T细胞对肿瘤的浸润。BsAbs也可以用于有效载荷递送，如抗体-药物偶联物，也可以中断受体信号传导。越来越多的临床试验在多种血液学和实体瘤中使用各种BsAbs，无论是单独使用还是与其他治疗方式联合使用。
多种双特异性抗体形式示意图
CD3是T细胞膜上的重要生物标志物。在T细胞表面，CD3分子与TCR以非共价键结合形成TCR/CD3受体复合物，参与TCR-CD3 复合体的装配、稳定及信号转导。CD20 在前B细胞到成熟B细胞阶段均有表达，是用于治疗 B 细胞恶性肿瘤的生物制剂的公认靶点。
CD3/CD20靶点作用示意图 图源：医药地理公众号
CD3/CD20双抗可同时结合B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，其一端发挥靶向定位功能定位肿瘤细胞表面的CD20，另一端则连接T细胞表面的CD3，以募集并激活T细胞来杀伤肿瘤细胞。作为当下热门靶点组合，CD3/CD20双抗不仅在血液瘤领域备受青睐，同时也活跃于耐药复发或难治的非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多发性骨髓瘤（MM）等领域，可为肿瘤患者提供一种新的治疗选择。
近年来全球BsAb的药物研发快速发展，截至2023年7月，根据药渡数据库检索，目前双特异性抗体的研发药物共有945个，涉及的靶点有220个，研发机构有595家，针对的适应症有264种。不包括2017年退市的Catumaxomab的话，目前获批上市的BsAb药物已经有11款，其中，围绕CD3开展的BsAb布局在各阶段均处于领跑地位。
双抗靶点布局 图源：药渡
BsAbs不仅可以连接免疫细胞（如T细胞）和靶点（如肿瘤高表达抗原），还可以同时阻断两种不同的致病介质。短短半年之内，FDA连续批准了3款CD3/CD20双抗的上市，靶向CD3/CD20药物的屡次突破与成功上市早已聚焦各家制药公司的目光。截至目前，在全球市场上已有三款药物获批上市的情况下，国内的CD3/CD20双抗想要突出重围，除了要在临床市场上检验其是否具有更好的疗效和更低的副作用，开发新的适应症从而解决未被满足的临床需求也是一个很好的思路。
为助力靶向CD3和CD20药物研发，ACROBiosystems百普赛斯采用独特的设计开发了CD3系列蛋白和由HEK293表达的全长四次跨膜CD20靶点蛋白，适用于抗体药开发、筛选和质控等场景，可助力抗体药的开发进程。
✎ 应用场景1：抗体药物开发和筛选
Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).
✎ 应用场景2：抗体药物鉴定和质控
Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
✎ 应用场景3：临床血药浓度分析
Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No.BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).
✎ 高生物活性经ELISA验证
Immobilized Rituximab at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human CD20 Full Length Protein, His Tag (Cat. No. CD0-H52H3) with a linear range of 0.4-3 ng/mL (in presence of DDM and CHS) (QC tested).
✎ 亲和力经SPR&BLI验证
Biotinylated Human CD20 Full Length, His,Avitag (Cat. No.CD0-H82E5) captured on Biotin CAP-Series S Sensor Chip can bind Ofatumumab (Human IgG1) with an affinity constant of 1.03 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore T200) (QC tested).
Loaded Rituximab on Protein A Biosensor, can bind with Biotinylated Human CD20 Full Length, His,Avitag (Cat. No. CD0-H82E3) an affinity constant of 31.3 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
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参考文献
1.The promise of bispecific antibodies: Clinical applications and challenges. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2021.102240.
2.Bispecific antibodies and their applications. https://doi.org/10.1186/s13045-015-0227-0.
3.医药地理公众号.
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