CD40 Ligand：免疫治疗的新星，中国首款药物IBI355获批临床试验

近日，国内首款靶向CD40 Ligand的新药IBI355的临床试验申请获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理（受理号：CXSL2300410、CXSL2300411）。这是由信达生物研发的一款革命性药物，其目标是治疗自身免疫性疾病。这一进展无疑在中国的免疫治疗领域掀起了新的浪潮。

来自：CDE 官网

CD40 Ligand，也被称为CD154，是免疫细胞激活过程中的关键因素。它参与了T细胞和抗原呈递细胞间的交流，并且其失调已被确认与多种自身免疫性疾病的发病机制有关，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症等。CD40 Ligand抗体通过阻断CD40 Ligand与CD40的结合，从而抑制免疫细胞的异常活化，减少炎症反应。

目前，全球范围内的CD40 Ligand药物开发已进入热潮，研究领域涵盖了单抗、非抗体类融合蛋白、抗体类融合蛋白等多种类型。在这个研发浪潮中，尤其值得注意的是由优时比和渤健联合开发的Dapirolizumab pegol。这款药物已经进入了全球范围内的3期临床研究阶。

Dapirolizumab pegol（CDP7657）由优时比和渤健联合开发，其是一款研究性抗CD40 Ligand单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），在SLE的早期临床试验中显示出了良好的疗效。

此外，赛诺菲与ImmuNext合作开发的Frexalimab（SAR441344）也是一种新型抗CD40 Ligand单克隆抗体，并被认为可以阻断适应性和先天性免疫细胞激活和功能所必需的共刺激CD40 / CD40 Ligand细胞通路，无淋巴细胞减少作用。赛诺菲在2023年多发性硬化中心联盟 (CMSC) 年会上披露的数据表明，Frexalimab已经在多发性硬化症的II期研究中达到了主要终点，病灶减少89%，并将于2024年启动Frexalimab治疗MS的关键试验。除了 MS 之外，Frexalimab 还正在干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床 II 期试验中开发。

来源：赛诺菲关于Frexalimab的报告

然而，CD40 Ligand作为治疗自身免疫性疾病的靶点之一，在早期的研究中遇到了安全问题，导致多项研究终止。例如，渤健开发的Ruplizumab (BG9588)由于其在2期狼疮肾炎临床试验出现安全问题，增加了血栓事件，其临床开发不得不停止。同样，Toralizumab(IDEC-131)在SLE患者中未能达到预期的疗效，并在其他研究中增加了血栓事件，也导致了其临床开发的终止。诺华的CD40 Ligand单抗Iscalimab于2021年未能证明在预防肾移植受者器官排斥方面优于他克莫司而被终止试验。

总的来说，CD40 Ligand阻断剂的研发为自身免疫性疾病患者带来了新的希望，CD40 Ligand靶向药物的开发也已成为制药研究的一大热点。尤其是中国国内信达生物的CD40 Ligand抗体药IBI355的临床试验申请获批，无疑为我国在免疫治疗领域开辟了新的道路。然而，CD40 Ligand药物的研发也面临着巨大的挑战，特别是在安全性方面。

为满足市场需求，ACROBiosystems百普赛斯开发优化了一系列高纯度、天然聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay等验证的CD40 Ligand蛋白，适用于免疫、抗体筛选、细胞活性检测等实验，可加速抗体药物等的开发进程。

➤ CD40 Ligand三聚体结构及高纯度（＞90%）经SEC-MALS验证

The purity of Biotinylated Mouse CD40 Ligand, His,Avitag (Cat. No.CDL-M82H5) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 56-68 kDa verified by SEC-MALS.

➤ 与受体的结合活性经ELISA/BLI/FACS验证

>>> ELISA

Immobilized Human CD40 Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. CD0-H5253) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

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>>> BLI

Loaded Human CD40, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, can bind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) with an affinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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>>> FACS

FACS analysis shows that Human CD40 Ligand Protein, Fc Tag (Cat. No. CDL-H5269) can bind to 293T-CD40 cells surface CD40. The concentration of Human CD40 Ligand is 0.3 μg/mL (Routinely tested).

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➤ 细胞活性验证

>>> Cell-based assay

Human CD40 Ligand, His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H52Db) stimulates secretion of IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 18.76-19.45 ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL‑4 (Routinely tested).

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