在全球范围内，肺癌是导致癌症死亡最常见的原因之一。在过去的几年中，免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域的临床应用已日益成熟，，为肺癌患者带来更多选择和希望。除了单药治疗以外、免疫检查点抑制剂联合治疗也是目前研究的重点之一。小编今天就给大家介绍几种免疫检查点抑制剂联合治疗策略在NSCLC中的突破性进展。
最近，在International Journal of Clinical Oncology上发表的一项研究，报告了PD-1抑制剂Nivolumab（纳武单抗）和CTLA-4抑制剂Lpilimumab（伊匹单抗）作为一线治疗转移性非小细胞肺癌的患者的五年临床数据。研究结果表明，无论患者的PD-L1表达如何，Nivolumab和Lpilimumab联合疗法相比于化疗展现出了长期、持久的临床益处，进一步支持了该联合疗法有望成为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线新疗法。
NEOpredict-Lung研究是一项评估Nivolumab联合或不联合LAG-3单抗Relatlimab术前新辅助治疗可切除ⅠB~ⅢA期NSCLC患者可行性的Ⅱ期临床研究。研究结果显示，无论是单药还是联合治疗组，所有患者均在新辅助免疫治疗开始后43天内完成手术，且98.3%的患者实现了R0切除。两组治疗均观察到治疗反应，pCR率分别为13.3%和16.7%，MPR率分别为27%和30%，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。在两组间比较，术后生存率（OS）和无疾病生存期（DFS）的差异也均无统计学意义（均P＞0.05）。这些结果表明，术前联合应用PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂在安全性上是可行的，但在疗效方面与单独应用PD-1抑制剂的新辅助免疫治疗相当，需要进一步的数据验证。
PD-1抑制剂与化疗的联合应用也取得了一些重要的进展。
◆ AK112是康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体，可以同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合以及VEGF与VEGF受体的结合。近日，康方在国内启动一项 AK112联合化疗和Pembrolizumab联合化疗作为一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）III期临床ARMONi-3试验。
数据来自Insight
◆ Neotorch研究是一项评估PD-1抑制剂Toripalimab（特瑞普利单抗）联合化疗治疗可切除Ⅱ~Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机对照
III期临床研究。中期分析显示，Toripalimab联合化疗改善了患者的无事件生存期，总生存期也呈现有益趋势。
双免疫检查点双抗也在临床试验中展现出了潜力。康宁杰瑞开发的PD-L1/CTLA-4双抗KN046单药治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中展示了良好疗效及安全性。本研究是一项开放、多中心、多队列、单臂Ⅱ期临床研究（KN046-201），旨在评估KN046单药在非小细胞肺癌中的疗效、安全性和耐受性。队列A和队列B入组既往接受过一线含铂化疗治疗失败且未接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者，入组的患者通过静脉滴注分别接受KN046
3 mg/kg(队列A)和5mg/kg(队列B) Q2W治疗。主要终点是BICR根据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR)。
结论表明，KN046 3mg /kg和5mg /kg 治疗既往铂类化疗失败或不耐受的鳞状和非鳞状晚期非小细胞肺癌患者，具有良好的疗效和安全性。研究为KN046在非小细胞肺癌中的继续开发提供了更多决策依据。
此外，PD-1抑制剂联合放疗的策略正在进行临床试验。
《柳叶刀》发表的一项临床研究结果显示，针对早期NSCLC，采用PD-1抑制剂与立体定向体部放疗（SABR）联合治疗方案，取得了显著的疗效。研究结果表明，采用PD-1抑制剂联合SABR治疗，可以显著提高早期NSCLC患者的4年无事件生存率（EFS），相比仅接受SABR治疗的患者，EFS率提高了24%，且联合治疗使患者的疾病复发、远处转移或死亡的风险降低了62%。
免疫检查点抑制剂NSCLC的治疗中有着广阔的应用前景。然而，我们也需要注意，免疫检查点抑制剂的治疗效果并不是对所有患者都有效，且可能带来一些副作用。因此，更多的研究仍然需要进行，以便我们能更好地理解这种治疗的优点和局限性，并找到最适合每个患者的治疗方案。
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MALS验证CTLA-4天然二聚体结构
The purity of Human CTLA-4, His Tag (Cat. No. CT4-H52H9) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 45-60 kDa verified by SEC-MALS.
SPR验证CTLA-4二聚体亲和力
经SPR验证，CTLA-4二聚体亲和力比单体提高10倍以上
蛋白水平binding assay经ELISA/SPR/BLI验证
Immobilized Human PD-1, His Tag (Cat. No. PD1-H5221) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Nivolumab with a linear range of 0.1-3 ng/mL.
Anti-LAG-3
MAb (Human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-Human IgG Fc antibodies
surface, can bind Human LAG-3, His Tag (Cat. No. LA3-H5222) with an affinity constant of 4.57 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
使用Premix的PE荧光标记蛋白进行细胞水平的中和抗体筛选实验
FACS analysis shows that the binding of PE-Labeled Human PD-1, Fc Tag, His Tag (recommended for neutralizing assay) (Cat. No. PD1-HP2F2)
to 293T overexpressing PD-L1 was inhibited by increasing concentration
of neutralizing anti-human PD-L1 antibody. The IC50 is 0.29 μg/ml
(Routinely tested).
使用功能细胞株进行cell-based assay抗体功能筛选实验
Analysis of the synergistic effect for anti-human PD-1 and anti-human LAG-3 antibody (RLU).
This
reporter cell was co-incubated with serial dilutions of anti-human PD-1
plus anti-human LAG-3 antibody in the presence of target cells
expressing human PD-L1 and MHCⅡ. The EC50 was approximately 0.58 μg/mL.
Analysis of the synergistic effect for anti-human PD-1 and anti-human LAG-3 antibody (FOLD).
This
reporter cell was co-incubated with serial dilutions of anti-human PD-1
plus anti-human LAG-3 antibody in the presence of target cells
expressing human PD-L1 and MHCⅡ. The max induction fold was approximately 40.
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