生物技术的蓬勃发展浪潮驱动靶向治疗药物需求的高速增长,抗体药作为生物技术制药领域的一个重要方面,展现了强劲的增长潜力。1997年,全球抗体药市场仅为3亿美元;2021年,治疗性抗体市场规模价值超过1860亿美元;预计到2028年,抗体药物市场规模将达到4450亿美元。
2022-2028治疗性抗体药物市场规模预测(Global market insight)
自2017年开始,我国抗体药物的审批速度加快,逐步进入爆发阶段。然而由于抗体新药研发难度大、风险高,国内研发多以跟踪国际前沿为主,优先布局已经商业化或经成熟验证的热门靶点以规避失败。这种同质性布局造成国内抗体药研发赛道的内卷危机亟待破局。
对于抗体药物来说,许多前期具有重大潜力的候选药物,依然会遇到在临床前或者临床研究阶段夭折的困境。面对抗体药靶点扎堆,内卷严重的现象,Fc改造作差异化设计以调节抗体与免疫系统的相互作用,以及对候选药物分子从Fab端到Fc端的全面准确评价或是抗体药差异化研发急需的突破口。
Fc改造是指改变抗体的Fc区域,以增强或调节其与Fc受体的相互作用的过程。比如,以天然未改造的IgG1-Fc结构域抗体作为起点,可以引入标准化的Fc突变,以产生针对其所需临床适应症增强的“适合用途”抗体。
IgG1 Fc和Fc受体结合的结构示意图
✦ Fc基因工程
基因工程技术可以在抗体的Fc区域引入特定的氨基酸突变或改造。这些改造可以增强Fc受体的结合亲和力或改变其对特定Fc受体的结合特异性。例如,在IgG抗体的Fc区域引入突变可以增强其与FcγRIIIA受体的结合,从而提高ADCC活性。
✦ 糖基化Fc
附着在抗体Fc区域的N-连接糖基在Fc受体结合中起着重要作用。通过修改糖基结构,如改变其组成或去甲基化水平,可以调节抗体与Fc受体的结合亲和力。例如,降低去甲基化可以增强与FcγRIIIA的结合和ADCC活性。
✦ Fc融合蛋白
将抗体的Fc区域与其他蛋白或受体融合。这种融合可以延长治疗蛋白的半衰期,提高其稳定性,并增强其与特定Fc受体的相互作用。例如,Fc-IL-2和Fc-IL-6等Fc融合蛋白将抗体的Fc区域与细胞因子结合,以改善其药代动力学和治疗效果。
✦ 抗体-药物结合物(ADCs)
ADCs通过化学连接剂将细胞毒性药物与抗体结合在一起。通常利用抗体的Fc区域进行连接。Fc区域为ADC提供稳定性,还可以促进Fc受体介导的内吞作用,并将细胞毒性药物靶向传递给表达相应Fc受体的肿瘤细胞。
✦ 双特异性抗体
双特异性抗体可以将Fc受体结合纳入双特异性抗体的设计中,以增强其效应功能。通过与免疫细胞和肿瘤细胞上的Fc受体结合,双特异性抗体可以促进免疫细胞的激活、ADCC或靶细胞的吞噬作用。
通过增强结合亲和力、改变特异性或改善效应功能,改造Fc的抗体药物已在多种疾病中展现出改进的治疗效果,包括癌症、自身免疫性疾病和传染病等。
调节抗体效应器功能的Fc改造实例
Fc受体对于评价抗体药物的作用、有效性以及安全性至关重要。因此,想要获得理想抗体,高质量Fc受体蛋白必不可少。ACROBiosystems百普赛斯可提供全面高质量的重组Fc受体蛋白,包括了常见的突变体,以帮助攻克抗体研发挑战,加速抗体开发进度。
亲和力是判定分子间相互作用的重要参数,是了解分子以及识别生物学过程、药物的发现与筛选等的重要指标。ACROBiosystems百普赛斯基于Biacore平台与ForteBio Octet平台为生物医药研发客户提供相应的分子互作分析测试服务,能够实现对蛋白,抗体及Fab片段等相互作用的定性定量分析,主要服务包括抗体筛选、表征、一致性评价以及生物大分子间相互作用等,助力于生物医药的发展。
Human CD64, His Tag (Cat. No. FCA-H52H1) captured on CM5 chip via anti-His antibody can bind Herceptin® with an affinity constant of 4.92 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).
Immobilized Human FCGRT&B2M Heterodimer Protein, His Tag&Strep II Tag (Cat. No. FCM-H5286) on CM5 Chip via Anti-His antibody, can bind Herceptin with an affinity constant of 0.261 μM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (QC tested).
Loaded Human CD64, His Tag (Cat. No. FCA-H52H1) on HIS1K Biosensor, can bind Herceptin with an affinity constant of 6.98 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Loaded Biotinylated Human CD64, His,Avitag (Cat. No. FCA-H82E8) on SA Biosensor, can bind Herceptin with an affinity constant of 0.515 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Human Fc gamma RIIB / CD32b Protein (Cat. No. CDB-H5228) captured on CM5 chip can bind Rituximab with an affinity constant of 10μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (QC tested).
参考文献
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