ADC伴随诊断开发，为什么首选免疫组织化学法？

精准医学的蓬勃发展推动了肿瘤相关生物标志物的不断发现，使得对疾病的干预逐步迈进靶向和免疫治疗时代。寻找合适的生物标志物作为新开发ADC抗肿瘤药物的靶点，并应用体外诊断方法筛选高表达及高响应的患者成为肿瘤个性化的重要模式。

ADCs通过linker将单克隆抗体和细胞毒性药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性识别作用将药物分子运送到靶细胞发挥作用。如图1所示， ADCs药物与靶细胞表面的特定抗原结合，并通过受体介导的内吞作用被内化，在酸性环境和蛋白水解酶的作用下，药物分子被释放到细胞质中，与其分子靶点结合后导致细胞周期停滞，继而发生凋亡。

ADCs的作用机制¹

近些年，领域内对肿瘤分类提出了新的要求，不仅包括组织学，还需根据特定的分子特征和标志物来制定肿瘤的治疗方案。临床实际应用中，已出现不限于组织学类型的治疗方案。目前，多种抗体偶联药物（ADC）已获批用于实体瘤的治疗，并快速扩展至多个肿瘤类型的适应症。例如，抗HER2 ADC、抗Trop-2 ADC、抗Claudin18.2 ADC等。

ADC药物主要通过靶向识别靶点过表达的肿瘤细胞，来达到杀伤肿瘤细胞的目的。如在乳腺癌等癌种中，HER2的过表达被发现与更具侵袭性及预后不良相关，因此检测HER2蛋白是否过表达，对临床试验入组及伴随诊断开发具有重要意义。目前为止，FDA批准的基于蛋白水平检测的伴随诊断产品，如检测PD-L1、HER2、ALK、EGFR等蛋白的过表达，均使用免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）方法，IHC在伴随诊断开发方面，相比其他蛋白检测方法如ELISA等具有显著的方法学优势。

★ 灵敏度高：染色强度好，染色强弱梯度容易区分；

★ 定位准确：膜染色定位清晰准确，无非特异性染色；

★ 验证充分：肿瘤适应症临床样本充分验证；

★ 自主产权：产品全国产化，稳定供应、授权灵活；

★ 服务支持：辅助验证服务，加速临床试验分析方法建立、试剂开发及转化注册服务。

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⑴ 质控染色

使用Claudin-6一抗 (Cat. No. HCB-Y203)对扁桃体组织染色，阳性细胞细胞质和/或细胞膜特异性阳性着色 (染色强度≥1)，无非特异性着色 (染色强度＜1)，无背景染色 (染色强度＜1 )。

⑵ 适应症癌种染色

选取肿瘤组织样本用于敏感性染色，Claudin-6一抗染色阳性细胞细胞质和/或细胞膜特异性阳性着色（染色强度≥1），无非特异性着色（染色强度＜1），无背景染色（染色强度＜1 ）。

ACRO IHC实验室目前已建立了成熟的Claduin-6 IHC染色方法与判读体系，适用卵巢癌，乳腺癌，肝癌，食管癌，结直肠癌等多个癌种，可快速用于相关肿瘤的临床试验入组筛选与样本检测，部分结果展示如图所示。

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百普赛斯病理产品开发平台可提供基于IHC平台的体外诊断试剂盒（包括伴随诊断试剂）蛋白抗体原料一站式开发以及病理技术检测服务。平台拥有一站式多功能病理平台（其中包括全套的Leica组织样本制备系统，Leica Bond III以及Dako Linker 48全自动免疫组化染色仪，HistoCore SPECTRA ST 染色机，HistoCore SPECTRA CV自动盖片机，Aperio GT 450 全载玻片扫描器等）目前与多家创新药企建立长期战略关系，合作开发试剂盒。

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参考资料：

1. Abdollahpour‐Alitappeh, M, Lotfinia, M, Gharibi, T,et al. (2019). Antibody–drug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes. J Cell Physiol , 234: 5628– 5642.