突破自身免疫性疾病的新希望：探索BAFF与受体相互作用的潜力

BAFF（又称CD257、TNFSF13B、BLyS等），是一种重要的B细胞活化因子，属于肿瘤坏死因子家族（TNFSF）。其以同源三聚体跨膜蛋白的形式表达。

BAFF对B细胞的存活和成熟至关重要。BAFF主要通过与B细胞表面的三种受体相互作用发挥作用，包括BAFFR、TACI和BCMA。当BAFF与上述受体结合后，可促进B细胞存活、增殖、抗原呈递以及B细胞分化为浆细胞，也是自身免疫性疾病中B细胞增生和抗体产生的强力驱动子。其中，BAFFR是BAFF最主要的结合受体，BAFF/ BAFFR 的相互作用可激活典型和非典型NF-κB信号通路、PI3K/Akt和mTOR。研究表明，BAFF水平升高可能会加剧许多自身免疫性疾病，因而BAFF被视为治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。

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BAFF与其受体的相互作用

BAFF参与了人类许多自身免疫性疾病的发病机制，在系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症（MS）、IgA肾病、Sjögren’s综合征和类风湿关节炎等患者的血清中检测到BAFF的浓度水平升高。

BAFF在系统性红斑狼疮中的药物进展

SLE是一种临床表现为多系统损害症状的慢性系统性自身免疫疾病，它的发病机制复杂。B细胞过度活化导致免疫失衡认为是SLE发病的主因之一，研究发现血清BAFF水平与SLE疾病活动呈正相关。靶向BAFF／BAFFR轴是一种通过减少过度B细胞增殖从而控制SLE疾病的潜在方向。下面着重梳理BAFF在SLE中的药物进展。

贝利尤单抗是一种针对BAFF的高度特异性全人源IgG-λ单克隆抗体，于2011年3月正式获批用于治疗接受标准疗法的自身抗体阳性的活动性成人SLE患者，这是50多年来被FDA批准用于治疗SLE的第一个生物制剂。Belimumab的治疗机制主要通过调节BAFF与其受体的结合，抑制B细胞的成熟和存活，减少浆细胞数量，从而最终减少自身抗体的产生。目前，针对Belimumab治疗SLE的5项大型Ⅲ期临床研究已经充分证实了其耐受性和安全性。

泰它西普是全球首个获批治疗SLE的双靶生物新药，通过同时抑制BAFF和APRIL的过度表达，“双管齐下”有效阻断B淋巴细胞成熟、分化和浆细胞分泌抗体，发挥免疫抑制作用，在增加治疗有效性的同时提升了药物的安全性。

此外，泰它西普在治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、干燥综合征和类风湿性关节炎的临床试验中显示出积极的临床疗效和安全性。近期，徐州医科大学附属医院张勇教授团队在《Journal of Neurology》发表的文章报道了其成功治疗2例难治性全身性重症肌无力患者的案例。

Alpine公司开发的ALPN-303注射液（Povetacicept）是BAFF/APRIL双重拮抗剂，于2023年9月获NMPA临床批准用于治疗SLE，具有同类最佳潜力。Povetacicep使TACI对BAFF的亲和力提高了8~10倍，并显著提高了对APRIL的亲和力。Alpine在美国肾脏病学会(ASN)肾周的最新海报会议上公布了Povetacicept治疗自身免疫性肾小球肾炎(IgA肾病/膜性肾病/狼疮性肾炎）的首个临床数据。数据显示，低剂量Povetacicept在皮下给药期间耐受性良好，可将IgA肾病患者的UPCR降低50%以上。

Povetacicept示意图

比利莫德（Blisibimod）是一种抑制BAFF的新型单克隆抗体。在中度至重度SLE患者的临床试验中，高剂量的Blisibimod出对SLE症状的改善，而在合并肾脏损害的SLE患者中，Blisibimod成功减少了免疫抑制剂使用量、蛋白尿的产生，并且显示出良好的耐受性。

BAFFR

除了BAFF外，其主要受体BAFFR在自身免疫性疾领域也展现出突出实力。针对BAFFR的单抗Ianalumab，可导致细胞裂解和阻断BAFF相关信号传递，同时专为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）介导的B细胞耗竭而设计，并且耐受性良好，因此具有BAFF-R抑制和B细胞耗竭的双重作用模式。

Ianalumab目前正在进行SLE治疗的研究，同时也在研究针对干燥综合征这一慢性自身免疫性疾病的应用。目前全球尚无针对干燥综合征的全身性疗法获批。对于干燥综合征患者，治疗仅限于缓解症状，如口干、眼干等。干燥综合征通常由BAFF驱动的B细胞过度活跃引起。Ianalumab作用于B细胞，与B细胞活化因子受体结合，从而清除过度活跃的B细胞。Ianalumab已经完成II期研究，在该研究中初步证实了其疗效。

Ianalumab成药机制

未来，对于BAFF的研究将继续进行，以深入了解其在自身免疫性疾病中的作用。ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高纯度、天然聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay等验证的BAFF及BAFFR蛋白，适用于免疫、抑制剂筛选、细胞活性检测等实验，可加速相关药物的研发进程。

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The purity of Biotinylated Human BAFF Protein, His, Avitag (Cat. No. BAF-H82Q2) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 60-75 kDa verified by SEC-MALS.

Human BAFFR Protein, Fc Tag (Cat. No. BAR-H5257) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human BAFF Protein, His, Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) with an affinity constant of 5.54 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) stimulates proliferation of mouse spleen cells. The EC50 for this effect is 1.97-2.90 ng/mL (Routinely tested).

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Serial dilutions of Anti-BAFFR Antibody, Human IgG1 were added into Human BAFFR, Fc Tag (Cat. No. BAR-H5257): Biotinylated Human BAFF Protein, His, Avitag (Cat. No. BAF-H82Q2) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.7363 μg/mL (Routinely tested).

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