剑指缺氧实体瘤：靶向碳酸酐酶IX多点开花

碳酸酐酶（carbonic anhydrase, CA）是一类含锌金属酶，在机体内参与调节pH、二氧化碳浓度、碳酸氢盐转运和电解质平衡等多个生理过程。目前，已经从哺乳动物中分离出至少16种CA亚型，它们在催化活性、组织分布和亚细胞定位等方面存在明显差异。其中，碳酸酐酶IX（carbonic anhydrase IX, CAIX，CA9）在癌症发展过程中扮演着重要的角色。

CAIX是一种在乏氧肿瘤细胞表面特异性过表达的跨膜蛋白，由暴露于细胞外的信号肽、粘蛋白域、催化域、跨膜片段和胞质内短肽5个部分组成。

基于CAIX的抗肿瘤研究进展

◆ RDC药物进展迅速

在针对CAIX的免疫治疗药物中，进展最快的是远大医药/Telix开发的适用于透明细胞肾细胞癌(ccRCC) 诊断的放射性核素偶联药物（RDC）药物TLX250-CDx(89Zr-DFO-girentuximab)，其中Girentuximab是一种IgG1 kappa 轻链嵌合单克隆抗体，可特异性结合CAIX，随后被内化。TLX250-CDx已于2020年7月被美国FDA授予突破性疗法。在2023年的核医学和分子成像学会(SNMMI) 上，Telix宣布了其已完成的TLX250-CDx治ccRCC的关键III期ZIRCON研究的更多阳性结果细节。数据表明，TLX250-CDx能够检测肾外病灶，支持转移性或复发性肾外病灶的潜在临床应用，并用于疾病分期和治疗决策。

核药示意图

还有一些针对CAIX的RDC药物也在研究中。如Debio 0228/0328，这是一种基于CAIX肽（DPI-4452）的放射性配体（[177Lu]Lu-DPI-4452，即Debio 0228）和PET显像剂（[68Ga]Ga-DPI-4452，即Debio 0328）组成的RDC。Debio 0328可识别肿瘤中过度表达的CAIX，而放射性配体Debio 0228则具有治疗作用。临床前数据显示，Debio 0228在ccRCC和CRC异种移植小鼠模型中表现出剂量依赖的生长抑制效果。Debiopharm在2023年ASCO年会上介绍了Debio 0228/0328临床1/2期试验的设计，该试验旨在评估其在不可切除的局部晚期或转移性ccRCC、CRC或PDAC患者中的疗效。

Debio 0228/0328示意图

◆ 小分子抑制剂及单抗

除了RDC以外，正在进行的临床阶段的免疫疗法中，单克隆抗体以及小分子抑制剂也均有显著的进展。如SLC-0111这一靶向CAIX的小分子抑制剂，已在晚期疾病患者的I期临床中进行了测试，具有可接受的安全性和药代动力学特征。单抗和小分子抑制剂在单一使用时，都表现出一定程度的抑制肿瘤增殖和发展的作用。随着时间的推移，肿瘤细胞会逐渐产生耐药性，从而导致疗效降低。因此，通常会采用联合治疗的策略，通过发挥协同治疗作用来增强对肿瘤细胞的杀伤作用，最大程度地减少癌症复发和转移，以达到根除肿瘤的目的。

◆ CAR-T疗法

在转移性肾细胞癌中，LAMERS教授等构建基于识别CAIX的CAR-T细胞，在治疗12例表达CAIX的转移性肾细胞癌患者的过程中产生了特异性抗肿瘤免疫应答。

靶向CAIX的药物研发进展（部分）

此外，针对CAIX的融合蛋白等药物也在研发进行中。针对 CAIX 开发的多种策略都取得了令人惊讶的临床前结果，特别是针对 ccRCC。

验证数据

◆ 高纯度经SEC-MALS验证

The purity of Biotinylated Human Carbonic Anhydrase IX (38-414), His,Avitag (Cat. No.CA9-H82E3) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 86-115 kDa verified by SEC-MALS.

◆ 与抗体的高结合活性经ELISA验证

Immobilized Human Carbonic Anhydrase IX (38-414), His Tag (Cat. No. CA9-H5226) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-Carbonic Anhydrase IX Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.08-5 ng/mL (QC tested).

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Immobilized Biotinylated Human Carbonic Anhydrase IX (38-414), His,Avitag (Cat. No. CA9-H82E3) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Anti-Carbonic Anhydrase IX Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.1-3 ng/mL (QC tested).

◆ 高生物活性经FACS验证

5e5 of anti-Carbonic Anhydrase IX CAR-293 cells were stained with 100 μL of 1:50 dilution (2 μL stock solution in 100 μL FACS buffer) of PE-Labeled Human Carbonic Anhydrase IX (38-414), His Tag (Cat. No. CA9-HP2H6) and negative control protein respectively. PE signal was used to evaluate the binding activity (QC tested).

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◆ 酶活验证

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