文末更多GMP专题连载预告及往期精彩内容，不容错过！
近年来，随着生物医药行业的蓬勃发展，新技术新疗法的不断突破，细胞和基因治疗（CGT）已成为全球生物技术领域最受关注的新兴领域之一，正处于快速发展阶段。在细胞治疗药物的生产过程中，关键GMP级别原料的质量控制至关重要，比如对于细胞治疗生产所用的关键原料细胞因子，FDA建议使用可获得且可行的最高质量的材料和试剂，这类材料和试剂常贴有“GMP级”标签，或有声称可用于细胞治疗生产用途。今年2月，国际药品监管机构计划（IPRP）细胞治疗工作组（CTWG）和基因治疗工作组（GTWG）起草了一份思考性文件，以提供其对用于制造研究用和许可用人类细胞或基因治疗（CGT）产品的原材料质量的观点。
ACROBiosystems百普赛斯作为CGT行业高质量GMP原材料头部供应商之一，基于完善的GMP质量管理体系已经开发了多款高质量的、应用于CGT临床阶段的相关试剂/原料。并在符合各国药典及相关文件的基础下，制定了合理高效的质量控制策略、必要的分析方法验证以及全面系统的产品稳定性考察，来满足细胞治疗药物生产日益严格的法规要求。
作为细胞治疗生产关键原材料，GMP级别细胞因子的质控方法和质量标准的研究是决定产品能否进入临床研究以及顺利上市的重要环节之一。其中，药典方法是标准化方法，是生产/放行的基本要求，非药典方法是补充分析方法，因产品和工艺特性而定。
ACROBiosystems百普赛斯的GMP级细胞因子等原材料，从生产到质控放行，全程经过多个环节的质量控制，多达12+项检测项目，4次审核，2次确认乃至最终放行，具体如下：
✔ 无菌检测：
大多数CGT产品不经过最终灭菌，因此，用于制造CGT产品的原材料的无菌性至关重要，基于此我们在GMP专题解读（二）中做了全面的介绍。
药典依托：中国药典《1101》、USP <71>
✔ 内毒素检测：
凝胶法和光度测定法均为细菌内毒素检测方法。当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶限度试验结果为准。
药典依托：中国药典《1143》、USP <85>
✔ 支原体检测：
支原体是细胞培养中最常见的污染物之一，ACROBiosystems采用经过方法验证的商业化快检试剂盒与药典培养法或指示细胞培养法结合的方式进行产品支原体检验放行，以更好的满足安全要求。
药典依托：中国药典《3301》、USP <63>
✔ 残留类检测：
我们对于细胞治疗生产关键原料细胞因子，进行了全面的生产工艺残留检测，包括Host cell DNA、Host cell protein、Protein A残留等，确保各项工艺杂质被彻底去除，从源头保证细胞治疗的安全性。我们还根据药典和ICH指导原则，对于各项残留检测分析方法进行了全面的方法验证，确保分析检测结果准确可靠。
✔ 其他特性：
除以上各项关键质量属性外，我们在纯度、杂质、含量、外观、澄清度、可见异物、装量等各方面均参照药典药品质量要求，进行了严格的质控，确保产品性能批间一致。
分析方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用,并成为质量研究和质量控制的重要组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量。2020年版《中国药典》第四部9101分析方法验证指导原则和ICH Q2(R1) Validation of Analytical Procedures Text and Methodology中均对分析方法应如何开展验证进行了系统性的指导说明。
通常分析方法验证的指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。其中，紫外-分光光度法因其专属性有待进一步考察，故一般会使用第二法进行溯源验证。
表2 以紫外-分光光度法 方法验证为例
生物学检测方法存在较多的影响因素，因此《中国药典》2020年版 第四部 9101分析方法验证指导原则并不适用于生物学检测方法的验证。ACROBiosystems根据产品自身特性，结合《中国药典》2020年版 第四部 9101生物制品生物活性/效价测定方法验证指导原则，以细胞活性为例，通常生物学检测方法验证的指标有：专属性、相对准确度、中间精密度、线性、范围。
表3 以TNF-alpha细胞活性方法验证为例
《中国药典》2020年版 第四部 9402生物制品稳定性试验指导原则指出：稳定性试验是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，是产品有效期制定的依据。因此必须根据产品的特点开展相应的稳定性试验。
毫无疑问，效期稳定性（即长期稳定性）是研究产品稳定性和确定产品有效期最可靠的方法，但是该方法周期长，极大程度的限制了产品销售和使用。一种更快捷有效的方法就显得尤为重要。基于阿仑尼乌斯方程为理论依据的加速稳定性测试方法是公认的策略之一，近年来越来越多的研究证明了它的适用性和准确性。2002年欧洲标准化委员会发表的《EN13640体外诊断试剂稳定性检测》文件以及2009年美国临床和实验室标准化研究院（CLSI）发布的《EP25A体外诊断试剂稳定性评价》文件均推荐了使用该方法确定体外诊断试剂的使用。
ACROBiosystems百普赛斯对原液、产成品、产成品复溶后液体均会进行全面的稳定性考察，以便为产品有效期提供更有力的数据支持。
表4 以IL-21稳定性考察检项为例
中国药典和美国药典对于分析方法的要求是不一样的，如涉及中美双报，需要对各国药典中的检测方法进行深度解读。以内毒素检测为例，中美药典中内毒素分析方法最大的区别在于标准品和鲎试剂来源不同，ACROBiosystems百普赛斯内毒素检测方法同时符合两国药典要求。
表5 内毒素检测标准品经过对比验证
表6 产品质控检测
质量研究一般选择先进、成熟且灵敏度满足分析需求的方法。由于分析方法本身可能存在的局限性，应考虑同时采用原理互补的不同方法进行综合研究，分析方法本身也应经过严格的分析方法验证。完善、严格、专业的质量控制体系，进一步加速了新药的上市进程；符合中美双报法规要求的质控方法下产生的质量数据，为细胞治疗药物的研发、生产等提供了可靠的支持。近年来国际上药品质量管理的理念也不断变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制实现的”，再到现在奉行的“药品质量是通过良好的设计而生产出来的（质量源于设计（QbD））”。鼓励QbD理念，也就意味着要建立产品质量属性与临床安全性、有效性的相关性，应建立全过程的质量控制体系和全生命周期的管理理念。
关键GMP原料的质量控制体系在CGT生产中起到至关重要的作用。通过确保原料的质量和稳定性，可以提高CGT产品的安全性和有效性。此外，合理的质量控制体系还需要不断进行持续改进，以适应日益发展的CGT技术和法规要求。
ACROBiosystems百普赛斯通过不断完善严格、专业的GMP质量管理体系，以符合中美双报法规要求，进一步加速了新药的上市进程，为细胞治疗药物的研发、生产等提供了可靠的支持。
更多关于我们GMP产品的质量控制体系，欢迎联系咨询！
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
