【靶点新势力】免疫先锋：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，简称TNF-α）作为TNF家族的“多面手”，在调节炎症反应、细胞凋亡和免疫细胞活性等方面发挥着重要作用。最初，TNF-α被发现是由免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞和自然杀伤细胞等）在免疫应答中产生的，且它的命名源于其对肿瘤细胞的直接杀伤作用。随着研究的深入，如今TNF-α已被人们发现其在免疫系统中扮演的更广泛角色，当机体受到感染、损伤或其他刺激时，免疫细胞会释放TNF-α，引发炎症反应以应对外界侵袭。

作为一种跨膜和可溶性分子，TNF-α通过与细胞表面的TNF受体结合来传递信号。在这一过程中，TNFR1（TNF受体1）和TNFR2（TNF受体2）起着关键的作用，并展现出不同的功能和调控机制。

TNF-α的分子结构

● TNF-α在天然状态下为三聚体结构，只有当三聚体形式TNF-α与TNFR1的胞外区结合时才能引起TNFR1的三聚化，进而有效的激发下游通路。TNFR1广泛表达于各种细胞类型，可以被跨膜形式和可溶性形式的TNF-α激活。TNFR1的激活触发复杂的信号通路，包括NF-κB（核因子κB）通路和MAPKs（丝裂原激活蛋白激酶）通路。NF-κB通路的激活导致炎症相关基因的转录，从而促进炎症反应的发生。MAPKs通路的激活参与调控细胞增殖、存活和炎症反应等生物学过程。TNFR1信号通路的激活往往与炎症、细胞凋亡和免疫调节等生理和病理过程密切相关。

TNF-α及TNFR1传导信号

● TNFR2的表达受限于特定的细胞类型，如免疫细胞、内皮细胞、心肌细胞和神经元。TNFR2主要通过与跨膜形式的TNF-α结合来激活。其激活主要涉及PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）/Akt（蛋白激酶B）通路和NIK（NF-κB诱导激酶）通路。PI3K/Akt通路参与细胞生存、增殖和免疫调节等过程，而NIK通路参与细胞凋亡、炎症反应和应激响应等生物学效应。TNFR2在癌症细胞中过表达，并被认为促进肿瘤增殖和生长，因此成为癌症治疗的潜在靶点。

TNF-α及TNFR2传导信号

这种差异化的信号传导机制使得TNF-α的作用具有双重性质，既有益处又有潜在的风险。在正常免疫反应中TNF-α激活免疫系统进行免疫调节；然而，过度产生或异常释放的TNF-α可能导致强直性脊柱炎、银屑病等免疫疾病。因此，通过靶向TNF-α并阻止其与TNFRs的结合，抑制TNF的生物活性成为治疗自身免疫性疾病的关键策略。

基于TNF-α在炎症反应和免疫调节中的关键作用，研究人员开发了一些针对TNF-α的药物，用于治疗与免疫系统相关的疾病。目前，有两类主要的TNF-α抑制剂已经在临床上得到广泛应用。

TNF-α抑制剂的作用机制

● 重组人TNF受体：如依那西普（Etanercept）和英夫利西单抗（Infliximab），它们通过结合TNF-α并阻断其与TNFR的结合，从而减轻炎症反应、改善疾病症状，并广泛用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和强直性脊柱炎。

● TNF-α抗体：如阿达木单抗（Adalimumab）和培塞利珠单抗(（Certolizumab），它们通过结合TNF-α并阻止其与受体的结合，从而降低炎症反应和免疫细胞的活性。这些药物被广泛应用于治疗类风湿关节炎、克罗恩病等疾病。

◉ SEC-MALS验证异源三聚体结构

◉ ELISA验证天然活性

◉ SPR验证亲和力

Humira (Adalimumab) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human TNF-alpha Protein, His Tag (Cat. No. TNA-H5228) with an affinity constant of 0.244 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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