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【抗肿瘤潜力开发】—— Integrin αv/β8拮抗剂在华开展临床

2023-12-21 16:03    浏览量:482

2023年11月13日,根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示:辉瑞(Pfizer)申请的1类新药PF-06940434注射液获批开展临床试验。

CDE官网PF-06940434开展临床试验公示

PF-06940434是一款具有潜在抗肿瘤活性的Integrin αv/β8拮抗剂,用药后PF-06940434会选择性结合并阻断Integrin αv/β8受体,从而阻止Integrin αv/β8的结合。这可能会抑制肿瘤微环境 (TME) 中的细胞粘附,并阻断转化生长因子-β1 (TGF-β1) 的激活,从而阻止TGF-β1介导的信号转导。

Integrin αv/β8可激活TGF-β促进肿瘤免疫逃逸

TGF-β在肿瘤微环境中的存在是肿瘤免疫逃逸机制中最相关的机制之一,在多种肿瘤细胞类型中表达并与不良预后相关。TGF-β常以非活性形式分泌,表达Integrin αv/β8的调节性T细胞 (Treg) 是肿瘤中激活TGF-β的主要细胞类型,由癌细胞产生并储存在肿瘤微环境中。在肿瘤基质中,活性TGF-β可阻止T细胞渗透到肿瘤里,使肿瘤细胞免受T细胞攻击进而形成免疫逃逸。

整合素αv/β8激活转化生长因子-β机制1

TGF-β是一种拥有3个亚型(TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)的多态细胞因子,如上图所示,Integrin αv/β8可通过MMP-14进行金属蛋白水解将TGF-β从潜在复合物中释放出来。TGF-β1在哺乳动物中高度保守但在肿瘤细胞中广泛存在,一旦被激活可损害效应T淋巴细胞的多种功能并促进CD4+Foxp3+调节性T细胞 (Treg) 的发育和稳定性进而产生免疫抑制作用2。研究表明,在调节性T细胞 (Tregs) 中抑制Integrin αv/β8表达的情况下肿瘤浸润效应T细胞中的TGF-β信号传导受损,并且其细胞毒功能被释放从而可以有效控制肿瘤生长。

Integrin αv/β8药物开发情况

辉瑞PF-06940434具有消除TGF-β1介导免疫抑制的潜力,可增强TME中的抗肿瘤免疫并促进细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) 介导针对肿瘤细胞的免疫反应,导致肿瘤细胞死亡。截至目前,包括PF-06940434在内全球共有2款靶向Integrin αv/β8药物处于临床开发阶段。

Integrin α4/β7临床药物信息


为满足靶向Integrin αv/β8及其他Integrin亚型的药物开发,ACROBiosystems已开发包括Integrin αv/β8在内,涵盖全部24种Integrin二聚体分子的重组蛋白产品及相关配体蛋白,均由人源细胞表达,经SEC-MALS、ELISA、SPR及BLI验证,具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点,适用于免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。

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验证数据



 高生物活性:经ELISA验证

Immobilized Mouse Latent TGFB1, His Tag (Cat. No. TG1-M5245) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Mouse ITGAV&ITGB8 Heterodimer Protein (Cat. No. IT8-M52W7) with a linear range of 1-20 ng/mL (QC tested).

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 高纯度:经SDS-PAGE、SEC-MALS验证

The purity of Biotinylated Human ITGAV&ITGB8 Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. IT8-H82W5) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

 高批间一致性

Immobilized Human Fibronectin at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human ITGAV&ITGB1 Heterodimer Protein, His Tag & Tag Free (Cat. No. IT1-H52E1) with a linear range of 0.02-0.313 μg/mL.

参考资料:

1. Camelo, Ana & Dunmore, Rebecca & Sleeman, Matthew & Clarke, Deborah. (2014). The epithelium in idiopathic pulmonary fibrosis: Breaking the barrier. Frontiers in pharmacology. 4. 173. 10.3389/fphar.2013.00173.

2. Lainé A, Labiad O, Hernandez-Vargas H, This S, Sanlaville A, Léon S, Dalle S, Sheppard D, Travis MA, Paidassi H, Marie JC. Regulatory T cells promote cancer immune-escape through integrin αvβ8-mediated TGF-β activation. Nat Commun. 2021 Oct 28;12(1):6228. doi: 10.1038/s41467-021-26352-2. PMID: 34711823; PMCID: PMC8553942.


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