解除体内“不定时炸弹”：TFR1腹主动脉瘤关键靶点

腹主动脉位于腹部靠近脊柱，是一条有很多分支的大动脉，主要负责对胃肠道、肝脏和肾脏等腹部器官供应血液。

腹主动脉瘤具有破裂风险，被称为人体内的“不定时炸弹”

腹主动脉瘤 (AAA, Abdominal aortic aneurysm) 与一般意义上的肿瘤不同，它是一种可治愈但潜在危险性极高的血管类疾病，通常发生在65岁以上人群中。该疾病主要由遗传、吸烟、酗酒、高血压、高血脂和年龄增长导致，该疾病平时不易察觉导致人们对该疾病的检查不及时，一旦发生动脉瘤破裂死亡率可达50%-80%。目前腹主动脉瘤可通过手术修复和血管支架治疗，但缺乏经批准上市预防动脉瘤发展和破裂的药物。

转铁蛋白受体 (Transferrin-R, TFR) 是由两个大小约为90KDa的亚单位通过两条二硫键交联而成的一种Ⅱ型跨膜糖蛋白。TFR分为2个家族，即TFR1和TFR2：与TfR1不同，TfR2没有铁反应元件，对TF亲和力低。所以TF结合铁是通过与TFR1相互作用而实现的。人体生命活动及代谢过程均需要转铁蛋白受体参与，在转铁蛋白受体的介导下铁才能被细胞摄取，DNA合成、细胞周期性增殖、免疫调节及细胞内电子呼吸链的传递才能正常有序进行。

GM3缺乏可导致TFR1与TF结合造成VSMCs铁死亡

研究表明，血管平滑肌细胞是维持血管生理功能的关键血管壁成分，AAA发病机制与血管平滑肌细胞 (VSMCs) 的逐渐耗竭和功能障碍密切相关。VSMC的死亡形式包括细胞凋亡、自噬和坏死，已被证明可介导AAA形成及发展的铁死亡（Ferroptosis）一种铁依赖性的细胞死亡形式，其特征是TFR1与TF结合，导致主动脉血管平滑肌细胞铁积累、不受限制脂质过氧化和随后的膜损伤，动脉瘤壁上过量铁的积累会引发氧化应激和炎症，导致主动脉变性和动脉瘤破裂。

鞘脂 (Sphingolipids) 是一类以长链碱基为特征的脂质（包括神经酰胺、鞘磷脂、糖鞘脂等），调节与动脉瘤病理相关的细胞过程，如细胞增殖、分化、凋亡和炎症。研究显示，鞘脂代谢紊乱与AAA的发生发展相关。在鞘脂的分子中，神经节苷脂GM3（一种含唾液酸型鞘脂糖）对动脉粥样硬化具有保护作用。GM3主要存在于人和小鼠的肝脏、肌肉和血浆中，通过唾液酸与乳糖神经酰胺偶联产生，该偶联由ST3GAL5（也称为GM3合酶）执行。研究显示，神经节苷脂GM3能够在细胞膜上直接与TFR1胞外结构域结合并破坏TFR1与TF相互作用抑制铁的摄取，进而抑制血管平滑肌细胞铁死亡来预防腹主动脉瘤的生成与发展^[1]。

除影响腹主动脉瘤的发生与发展外，研究表明Transferin-R还在多个肿瘤中高表达。包括：脑部肿瘤，鼻咽癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，肝癌，白血病，结肠癌和肺癌等。其在肿瘤细胞中的主要作用是参与铁离子吸收，而铁离子对包括肿瘤细胞在内所有细胞的生产和代谢至关重要。因此通过抗体结合Transferin-R可阻止肿瘤细胞对铁离子的吸收，可进而导致其死亡。另外，有特洛伊木马之称的Transferin-R可以结合抗体后将抗体运输通过血脑屏障，进而治疗与神经系统相关的肿瘤或者其它疾病。

Transferrin-R在多个肿瘤中的表达

由于转铁蛋白受体在正常组织中表达，而在例如红细胞、癌细胞和血脑屏障等高度增殖细胞中则高表达，因此转铁蛋白受体可作为靶点用来提高药物在这些细胞中的浓度^[2]。目前，已有多个利用抗体靶向TF和TFR用于治疗TFR高表达肿瘤的药物研究。

转铁蛋白受体（Transferrin-R）药物开发信息

● Transferrin-R蛋白由高质量的人源细胞（HEK293细胞）表达

● Transferrin-R重组蛋白列表，点击列表即可查看产品详情

● 高活性 (Bioactivity) -Transferrin-R：ELISA

Immobilized Human TfR, His Tag (Cat. No. CD1-H5243) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Transferrin Protein, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. TRN-M525b) with a linear range of 0.4-12.5 ng/mL (QC tested).

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● 高纯度（Purity）Transferrin-R：经SDS－PAGE验证大于95%，经SEC-MALS验证大于90%

The purity of Biotinylated Human Transferrin R, His,Avitag (Cat. No. TFR-H82E5) is greater than 95% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

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参考资料：

1. Zhang F, Li K, Zhang W, Zhao Z, Chang F, Du J, Zhang X, Bao K, Zhang C, Shi L, Liu Z, Dai X, Chen C, Wang DW, Xian Z, Jiang H, Ai D. Ganglioside GM3 Protects Against Abdominal Aortic Aneurysm by Suppressing Ferroptosis in Vascular Smooth Muscle Cells. Circulation. 2023 Nov 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066110. Epub ahead of print. PMID: 38018467.

2. Kaur T, Upadhyay J, Pukale S, Mathur A, Ansari MN. Investigation of Trends in the Research on Transferrin Receptor-Mediated Drug Delivery via a Bibliometric and Thematic Analysis. Pharmaceutics. 2022 Nov 23;14(12):2574. doi: 10.3390/pharmaceutics14122574. PMID: 36559067; PMCID: PMC9788388.