2024年1月2日,苏州宜联生物医药有限公司(“宜联生物”)宣布已与罗氏达成全球合作和许可协议。双方将合作开发靶向间质表皮转化因子(c-Met)的下一代抗体偶联药物(ADC)候选产品YL211(“c-MET ADC”),用于治疗实体瘤。
根据协议条款,罗氏将获得宜联生物YL211项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元,另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款,以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。
在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗领域,随着新药研发的快速进展,越来越多的靶点被发现和应用。
c-Met为受体酪氨酸激酶(RTK)家族的成员之一,主要在上皮细胞中表达,与肿瘤的形成、侵袭性生长和转移密切相关,是治疗上皮间质转化的关键靶点。研究表明,c-Met靶点的突变主要由MET 14跳变(METex14)和MET基因扩增两种因素构成。
MET原癌基因参与NSCLC的发生、发展。在NSCLC中已观察到多种MET的异常,包括MET 14跳变(METex14)、基因扩增和蛋白过表达。在EGFR突变的NSCLC肿瘤样本中可检测到c-Met的高表达。相关流行病的数据调查显示。c-Met突变作为NSCLC的驱动因素在亚洲患者中较为常见。尤其在中国人群中,原发性Met扩增在NSCLC的发生率约为4.5%,在NSCLC腺癌的发生率稍高(5.5%)。
此外,c-Met基因扩增还是NSCLC患者对EGFR-TKIs的原发性和获得性耐药的重要机制。此外,c-Met的过表达与不良的临床预后相关,大约20%的获得性耐药患者具有c-Met扩增。
艾伯维开发的Telisotuzumab Vedotin(Teliso-v,ABBV-399)是目前全球唯一一款进入III期临床的c-Met靶向ADC,由抗c-Met人源化单抗ABT-700和微管聚合抑制剂MMAE通过可裂解的二肽VC偶联而成,DAR值为3.1。2022年1月,ABBV-399被FDA授予了突破性疗法资格,用于治疗晚期或转移性铂类治疗后进展的c-Met高表达、EGFR野生型、非鳞状NSCLC患者。2023年11月29日艾伯维宣布了其单臂II期LUMINOSITY试验的顶线结果。
在不久前结束的ESMO Asia年会上,报道的ABBV-399联合奥希替尼的Ib期研究表明,ABBV-399联合奥希替尼在奥希替尼治疗后进展的EGFR突变、c-Met过表达的NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的疗效,研究者和ICR评估的ORR分别为53%与50%。靶向c-Met的ADC药物克服奥希替尼耐药的数据未来值得期待。
Telisotuzumab Vedotin联合奥希替尼组与奥希替尼单药组ORR结果
HER3是人表皮生长因子受体(EGFR/ErbB)家族成员之一,在42-83%的NSCLC中过表达,并与不良预后相关。此外,HER3表达可通过维持HER3介导的PI3K/AKT信号通路的激活,介导靶向治疗的耐药性。因此,靶向HER3的ADC药物研发在EGFR-TKI耐药NSCLCL患者中显得尤为重要。
Patritumab Deruxtecan是一种新型ADC,由抗HER3单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。目前,针对Patritumab deruxtecan的多个临床试验正在进行中,包括HERTHENA-Lung02(NCT05338970)、HERTHENA-Lung01(NCT04619004)和NCT04676477等。一项临床试验评估了Patritumab deruxtecan在57名接受了TKl治疗EGFR突变NSCLC患者中的疗效,结果显示ORR达到39%,mPFS达到8.2个月。安全性方面,≥3级的TEAE发生率为74%,其中治疗相关的≥3级的TEAE为54%,严重的TEAE发生率为44%。
数据显示 TROP2 在 NSCLC 中高表达,包括 64% 的腺癌和75%的鳞状细胞癌[4],这也为 TROP2-ADC 在 NSCLC 治疗中的探索提供了理论依据。
Trop-2 在多种肿瘤中过表达
Dato-DXd也是一种以 TROP-2为靶点的 ADC,其有效载荷为 DNA拓扑异构酶 I 抑制剂 (DXd)。目前,有多项关于 Dato-DXd 治疗实体瘤的临床试验正在进行。TROPION-Lung01研究在ESMO ASIA年会中更新的数据显示:Dato-DXd组较多西他赛组显著改善患者mPFS,具有可靶向基因组改变亚组似乎显示出更多获益,观察到更长的mPFS(6.8个月 vs 2.6个月)。
SKB264是科伦博泰公司自主研发的新型药物,是靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker以及新一代的拓扑异构酶I抑制剂组合而成的新一代ADC药物。在2023 ASCO中,科伦博泰公司公布了SKB-264其NCT04152499的研究结果,结果显示:疗效可评估患者29例,其中EGFR突变患者疗效数据亮眼:ORR 60%,DoR 9.3个月,DCR 100%,中位PFS 11.1个月;EGFR敏感突变或T790M突变68例患者中,奥希替尼经治患者ORR高达49.1%。
CEACAM5是癌胚抗原相关细胞黏附分子家族成员,在肺癌等多种实体瘤中高表达。Tusamitamab ravtansine(SAR408701)是抗CEACAM5单克隆抗体与微管抑制剂衍生物偶联的ADC药物。一项旨在探索SAR408701治疗非鳞状NSCLC的疗效及安全性的临床试验显示,在入组的共92例经过多重治疗、CEACAM5表达阳性的非鳞状NSCLC患者中,有64例和28例分别为CEACAM5高表达和中度表达。接受最大耐受剂量(MTD,100mg/m2 Q2W)SAR408701治疗后,CEACAM5高表达、中等表达患者的ORR分别达到20.3%和7.1%。安全性方面,≥3级的TEAE发生率为51.1%,其中角膜TEAE发生率10.9%。SAR-408701治疗CEACAM5过表达 NSCLC ORR 20.8%。
CEACAM5临床试验结果
ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高品质NSCLC靶点蛋白,包括c-Met、EGFR、HER3、TROP-2、CEACAM5等,这一系列蛋白覆盖人、鼠、猴、免等多种属;高纯度经SEC-MALS,SDSPAGE验证;高生物活性经ELISA、SPR、FACS等验证;具有高批间一致性。可用于免疫、抗体筛选、功能验证等多种应用场景。
● 高纯度经MALS验证
The purity of Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 33-50 kDa verified by SEC-MALS.
● 高生物活性经ELISA验证
Immobilized Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Monoclonal Antibody Against Human TROP-2, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human HGF/Hepatocyte Growth Factor at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Human HGF R, His Tag (Cat. No. MET-H5227) with a linear range of 0.039-0.313 μg/mL (Routinely tested).
● 高生物活性经SPR验证
Anti-CEACAM-5 (labetuzumab) Antibody, Human IgG1 captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human CEACAM-5, His Tag (Cat. No. CE5-H5226) with an affinity constant of 8.41 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
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