【肠道好帮手】GLP-2R功能细胞株助力肠道疾病激动剂开发

肠道拥有营养和液体吸收功能，是维持身体代谢稳态和能量消耗的重要器官。作为人体最大的内分泌腺，肠道可分泌超过100种肽和其他分子用作调节营养和生理的信号分子。在这些肠道源性激素中，胰高血糖素样肽1和2（GLP-1和GLP-2）因在协调肠道-微生物群-免疫系统串扰以维持肠道屏障完整性、炎症和代谢动态平衡中的重要性而受到更多关注。

GLP-1R与GLP-2R：代谢紊乱和克罗恩病重要靶点

胰高血糖素样肽（GLP-1和GLP-2）是两种由胰高血糖素产生的肠道肽类激素，主要由位于小肠远端和结肠的肠内分泌L细胞根据摄入的营养物质分泌。GLP-1和GLP-2通过分别与两个相关G蛋白偶联跨膜受体（GLP-1R和GLP-2R）介导不同的生理功能，而GLP-1R和GLP-2R分别是治疗代谢紊乱导致的糖尿病、肥胖以及克罗恩病的重要靶点。

图1. GLP-1和GLP-2由L细胞产生，与各自特异性受体结合发挥不同作用¹

如图1 所示，GLP-1和GLP-2在不同表达GLP-1R和GLP-2R的组织中产生不同作用：GLP-1R激活可刺激胰岛素分泌促进葡萄糖的代谢、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空并增加饱腹感，通过肠脑轴神经增加循环中的GLP-1水平或激动剂激活GLP-1R可直接降低食物摄入并调节体重；GLP-2R和GLP-1R以1：1的比例共同分泌，在肠道中GLP-2R可增强肠道血流，促进隐窝细胞增殖、肠干细胞扩增和肠道生长。

GLP-2R激动剂是肠道炎症和短肠综合症治疗的重要手段

GLP-2R与GLP-1R、GIPR、GCGR等受体同属于B类GPCR胰高血糖素样肽家族成员，主要在肠道、胰腺和大脑中表达。

图2. GLP-2R在人体不同组织中的分布情况

根据 GLP-2R 表达组织（胃肠道、中枢神经系统、肠系膜脂肪、淋巴结、胰腺、肝脏、膀胱和脾脏）的不同，GLP-2采用不同的信号通路来发挥其生物效应，如产生环磷酸腺苷、增加细胞内钙、抑制糖原合酶激酶3以及靶向基因表达等。研究显示，GLP-2与中枢神经系统中的受体结合抑制食物摄入，并通过黑色素皮质素受体4（MC4R）信号通路减少胃排空。¹ 而作为肠道营养激素，GLP-2通过直接和间接作用发挥肠道功能的多效调节作用。根据动物模型的早期数据，GLP-2因其对肠上皮的抗凋亡和增殖活性而被认为是炎症和短肠综合征的希望治疗靶点。与上述研究一致的是，GLP-2已被证明可以增强肠道血流，并通过增加隐窝细胞增殖、肠道重量和长度来增加吸收表面积，同时抑制肠道通透性。目前，GLP-2的稳定类似物替度鲁肽已被批准用于减少短肠综合征患者的肠外支持，短肠综合征是一种因克罗恩病患者手术切除大量功能性小肠而导致的一种危及生命的肠道疾病。^2，3，4

GLP-2R激动剂适应症与开发进展

2023年3月29日，致力于多肽药物开发的丹麦生物制药公司Zealand Pharma展开Dapiglutide（ZP7570）的单中心II期概念验证临床试验，该药物是全球首款进入临床阶段的GLP-1R/GLP-2R双靶点激动剂。GLP-1R是血糖调节和代谢调控受体，GLP-2R则参与肠道功能的改善，该药物意在通过靶向GLP-1R和GLP-2R降低食欲、改善肠道屏障功能以达到体重下降的目的，试验的终点为第12周肥胖患者体重变化百分比，次要终点包括体重减轻≥5%、≥10%的患者比例。

相比GLP-1R激动剂在糖尿病及减重领域的快速进展，靶向GLP-2R药物在改善肠道屏障功能应用中则拥有更多潜力。截至2024年1月，全球共有20个处于不同开发阶段的GLP-2R药物管线。在药物类型上以重组蛋白和多肽为主，临床适应症主要应用于治疗包括炎症在内的肠道疾病、短肠综合征和肾脏疾病。

 靶向GLP-2R药物开发信息

Human GLP-2R (Luc) HEK293报告基因细胞株在HEK293细胞上过表达全长GLP-2受体，并均转入受CREB信号调控转录的Luciferase 报告基因，在细胞内建立起靶点信号转导与Luciferase表达的相关性，通过监测发光信号值的变化评价相关药物的激动活性。

GLP-2R报告基因细胞株原理图

● GLP-2R报告基因细胞株产品列表，点击列表即可查看产品详情

● GLP-2R功能细胞株受体表达验证-FACS

Expression analysis of human GLP-2R on Human GLP-2R (Luc) HEK293 Reporter Cell by FACS.
Cell surface staining was performed on Human GLP-2R (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF128) or negative control cell using anti-human GLP-2R antibody followed by staining with FITC anti-human IgG antibody.

点击申请Protocol

● GLP-2R激动剂筛选应用案例-RLU

Bioactivity analysis of human GLP-2R agonist (RLU).
This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF128) was incubated with serial dilutions of human GLP-2R agonist. The EC50 of human GLP-2R agonist (Glepaglutide) was approximately 0.1281 nM.

● GLP-2R激动剂筛选应用案例-FOLD

Bioactivity analysis of human GLP-2R agonist (FOLD).
This reporter cell (Cat. No. CHEK-ATF128) was incubated with serial dilutions of human GLP-2R agonist. The max induction fold of human GLP-2R agonist (Glepaglutide) was approximately 43.99.

点击申请Protocol

● GLP-1R/GIPR/GCGR报告基因细胞株产品列表，点击列表即可查看产品详情

● GLP-1R/GCGR重组蛋白产品列表，点击列表即可查看产品详情

＞＞＞ 过表达细胞系产品，点击图片可了解更多产品详情

＞＞＞ ACRO还支持一站式细胞株定制服务，如需细胞株定制可点击了解详情

参考资料：

1. Abdalqadir, Nyan, and Khosrow Adeli. 2022. "GLP-1 and GLP-2 Orchestrate Intestine Integrity, Gut Microbiota, and Immune System Crosstalk" Microorganisms 10, no. 10: 2061. https://doi.org/10.3390/microorganisms10102061.

2. Drucker D J, Habener J F, Holst J J. Discovery, characterization, and clinical development of the glucagon-like peptides[J]. The Journal of clinical investigation, 2017, 127(12): 4217-4227.

3. Kim E S, Keam S J. Teduglutide: a review in short bowel syndrome[J]. Drugs, 2017, 77: 345-352.

4. Kounatidis D, Vallianou N G, Tsilingiris D, et al. Therapeutic potential of GLP-2 analogs in gastrointestinal disorders: current knowledge, nutritional aspects, and future perspectives[J]. Current Nutrition Reports, 2022, 11(4): 618-642.