BTN3A1和BTN2A1：激活Vγ9Vδ2+ T细胞的神秘钥匙

目前的研究发现：嗜乳脂蛋白（BTN, Butyrophilin）分子和类嗜乳脂蛋白（BTNL）分子，如BTNL 2/3/8/9，在调节γδ-T细胞功能中也起着关键作用。大多数BTN成员的具体作用和功能仍有待研究。人类BTN基因簇包括BTN1A1、BTN2A1、BTN2A2和BTN3A1、BTN3A2、BTN3A3六个功能性成员。BTN分子通常由两个免疫球蛋白样结构域（IgV/IgC）和一个B30.2胞内结构域组成。它们通常以二聚体形式存在并通过调节γδT细胞活性发挥免疫调节功能，特定的γδT细胞亚群根据它们的结构差异和器官特定的分布来识别各个BTN蛋白。

BTN家族结构

此外，BTN3A1-BTN2A1相互作用对于T细胞受体（TCR）依赖的人类Vγ9Vδ2+T细胞的激活至关重要。BTN3A1是研究最为充分的人类BTN分子，被认为是激活Vγ9Vδ2+ T细胞的关键分子，在体内这取决于B30.2结构域与被称为磷酸抗原（pAgs）的磷酸化代谢产物结合。最近的研究揭示了BTN2A1也在Vγ9Vδ2+ T细胞对pAgs的响应中起着重要作用。BTN2A1与Vγ9 TCR的结合已经被证实，同时BTN2A1与另一个配体的双重结合是驱动pAg识别的关键。猜测BTN3A1可能是这个配体，但仍需进一步研究来证实。

通过 BTN2A1/BTN3A1 和 BTN2A1/BTN3A1 激活人 Vγ9Vδ2+ T 细胞和pAges

除了对先天免疫的影响外，BTNs在适应性免疫中的调节作用也已被报道。研究表明，BTN3A1能够与人类αβ T细胞表面的CD45 N-甘露糖化残基结合，在体外阻止其抗原特异性激活，从而抑制TCR的适当激活。这种负调节适应性免疫的作用可能与BTN3A家族成员在胰腺癌或卵巢癌患者中高表达与恶化的总体生存率相关。因此，利用BTN3A激动性抗体不仅可以激活Vγ9Vδ2+ T细胞，还可以增强αβ T细胞的活性。在小鼠模型中的实验证明，通过注射BTN3A1和肿瘤抗原NY-ESO-1过表达的卵巢癌细胞，再通过尾静脉注射特异性αβ T细胞，结合激动性的抗-BTN3A抗体，可以显著减小肿瘤体积，增加肿瘤内的Vγ9Vδ2+ T细胞和特异性αβ T细胞。因此，靶向BTN3A1可调动αβT细胞和γδT细胞对肿瘤细胞的协同攻击，这可能为对现有免疫疗法产生抵抗力的肿瘤提供一种新的治疗策略。

目前报道的BTN3A的抗体有ImCheck Therapeutics开发的ICT01。初步数据显示，ICT01具有良好的安全性，并且能够增加肿瘤浸润、增强Vγ9Vδ2+ T细胞、CD3/CD8+ T细胞和NK细胞的活化和增殖。ICT01还能够迅速激活非pAg依赖性Vγ9Vδ2+ T细胞，并使其从循环中迁移到肿瘤部位，在体内外均能杀伤急性髓系白血病（AML）原始细胞和淋巴瘤细胞系。

目前正在进行的I/IIa期EVICTION试验（NCT04243499）中研究其对晚期实体肿瘤和血液系统肿瘤的疗效。来自法国的Sylvain Garciaz教授在2023年ESMO大会上口头汇报了复发/难治性血液系统癌症EVICTION I期研究的数据。结果显示，26名接受ICT01单药治疗的血液恶性肿瘤患者中，没有剂量限制性毒性。在评估的10名患者中，观察到30%的疾病控制率（DCR）。有一名弥漫大B细胞淋巴瘤患者获得了部分缓解，两名AML患者获得了病情稳定。这些结果表明ICT01在末线患者中表现出良好的安全性和临床活性，支持进一步测试ICT01的效果。

ICT01作用机制

此外，CTX-2026也是靶向BTN3A1的抗体，采用了糖基化的人IgG1主干，以避免交联、抗体依赖性T细胞毒性和补体激活。目前处于临床前研究阶段。

有研究设计出一种特殊的结构：一部分融合BTN2A1和BTN3A1的胞外结构域；另一部分设计成CD19scfv。这种结构像一座桥梁，可同时连接γδT细胞和CD19阳性的肿瘤细胞，实现了γδT的定向杀伤作用。

含BTN3A1-BTN2A1异源二聚体融合蛋白的双特异性“粘合剂”

BTN是免疫治疗的潜在靶点，目前，针对BTN3A的抗体治疗已经在临床上取得进展，而针对BTN2A1的治疗尚处于早期阶段。通过直接靶向和激活BTN2A1和BTN3A1来选择性激活Vγ9Vδ2+ T细胞等策略，可能成为强大的临床工具。尽管还有很多问题需要解决，但针对BTNs的靶向治疗有望帮助产生有效的抗肿瘤免疫反应。

ACROBiosystems百普赛斯提供一系列高品质BTN家族（包括BTN1A1、BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2、BTN3A3）以及BTNL2蛋白，覆盖Human、Cynomolgus种属，蛋白结构及高纯度经SEC-MALS验证，高生物活性经ELISA验证，满足免疫、抗体筛选、细胞功能验证等多种应用需求，助力BTN相关靶向药物开发。

The purity of Human BTN3A1, Fc Tag (Cat. No. BT1-H5255) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 95-115 kDa verified by SEC-MALS.

The purity of Human BTN2A1 Protein, His Tag (Cat. No. BT1-H52H6) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 30-46kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Anti-BTN3A123 Antibody, Mouse IgG1 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human BTN3A1 Protein, His,Avitag (Cat. No. BT1-H82E4) with a linear range of 0.1-4 ng/mL (QC tested).

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