【通路中枢CDCP1】多种癌症检测与治疗的潜力靶点

CDCP1（含CUB域蛋白1，CUB-domain containing protein 1）是一种I型跨膜糖蛋白，主要位于细胞表面并参与多个肿瘤发生和转移的关键信号通路，包括：SRC/PKCd、PI3K/AKT、WNT和RAS/ERK轴、氧化戊糖磷酸途径和脂肪酸氧化等，对癌细胞生存生长、转移以及治疗的耐药性有重要意义。

CDCP1表达与调控受多种路径影响，目前对CDCP1表达影响的研究方向主要集中在癌症进展的两个关键因素上，即：低氧诱导因子与生长因子的信号传导。

CDCP1表达的调控机制¹

研究显示，低氧诱导因子 (HIF) 家族成员可导致CDCP1的明显上调，其反应受VHL综合征 (Von Hippel-Lindau) 肿瘤抑制基因突变状态的影响。生长因子信号也是CDCP1表达的强大诱导剂，EGF信号通过EGFR驱动CDCP1上调与细胞表面定位，并抑制其棕榈酰化依赖的降解。2, 3  而PDGF信号驱动的PDGFR可激活ERK并在转录中上调CDCP1的表达。4 在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者肿瘤中，由小GTP酶RAS突变引起的ERK通路异常激活与CDCP1表达升高有关5。CDCP1的表达也受磷脂蛋白激酶PI3K及其靶标AKT的强烈诱导，PI3K/AKT通路是侵袭性前列腺癌的关键驱动因素，它通过肿瘤抑制基因PTEN的缺失而被激活，PTEN出现在多达50%的去势抵抗前列腺癌肿瘤中6。CDCP1在癌症中表达升高的另一个原因是STAT3对E3连接酶FBXL14的负调控，STAT3降低FBXL14的水平，FBXL14泛素化CDCP1的正常内化和降解周期，从而促进CDCP1水平的增加。7另外，CDCP1也可与Her2、整合素β1等发生作用介导不同的信号通路，进一步加剧癌症的恶化。

研究表明，CDCP1在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌以及肾脏和造血系统恶性肿瘤中表达上调。

CDCP1在癌症中的潜在应用¹

作为致癌信号重要枢纽，CDCP1在肿瘤治疗中有多种潜在的应用，包括：1. CDCP1作为肿瘤生物标记物，CDCP1检测可作为肿瘤发展及愈后的诊断依据；2. CDCP1可作为肿瘤显像剂PET放射性示踪剂的靶点；3. CDCP1和CDCP1介导的信号通路可作为抗体药物癌症治疗的作用靶点；4. CDCP1可作为ADC药物的作用靶点，抗CDCP1抗体可运送细胞毒性有效载荷。在CDCP1药物开发方面，目前已有数家药企布局靶向CDCP1的抗体药与ADC开发且均处于临床前阶段。包括2款ADC药物：Chiome Bioscience Inc开发的h14A043-ATAC和The University Of Queensland开发的ch10D7-MMAE和2款抗体药物：Roche Glycart AG开发的RG7287和Alexion开发的25A11。靶向CDCP1既可针对CDCP1蛋白水解性激活抑制CDCP1-CTF或CDCP1-ATF生成，也可抑制CDCP1的水解过程，还可以干预相关信号通路。作为具有高开发潜力的靶点，CDCP1在多种肿瘤细胞中的高表达使其适用于抗体药、ADC、CAR-T等疗法的开发。结合其作为肿瘤发展和愈后检测标志物以及医学成像示踪靶点的应用，使得CDCP1未来的开发与应用优势非常明显。

产品特点

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参考资料：

1.Khan T, Kryza T, Lyons NJ, He Y, Hooper JD. The CDCP1 Signaling Hub: A Target for Cancer Detection and Therapeutic Intervention. Cancer Res. 2021 May 1;81(9):2259-2269. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2978. Epub 2021 Jan 28. PMID: 33509939.

2.Adams MN, Harrington BS, He Y, Davies CM, Wallace SJ, Chetty NP, et al. EGF inhibits constitutive internalization and palmitoylation-dependent degradation of membrane-spanning procancer CDCP1 promoting its availability on the cell surface. Oncogene 2015;34:1375–83.

3.Law ME, Ferreira RB, Davis BJ, Higgins PJ, Kim J-S, Castellano RK, et al. CUB domain-containing protein 1 and the epidermal growth factor receptor cooperate to induce cell detachment. Breast Cancer Res 2016;18:80.

4.Forte L, Turdo F, Ghirelli C, Aiello P, Casalini P, Iorio MV, et al. The PDGFRb/ERK1/2 pathway regulates CDCP1 expression in triple-negative breast cancer. BMC Cancer 2018;18:586.

5.Uekita T, Fujii S, Miyazawa Y, Iwakawa R, Narisawa-Saito M, Nakashima K, et al. Oncogenic Ras/ERK signaling activates CDCP1 to promote tumor invasion and metastasis. Mol Cancer Res 2014;12:1449–59.

6.Jamaspishvili T, Berman DM, Ross AE, Scher HI, De Marzo AM, Squire JA, et al. Clinical implications of PTEN loss in prostate cancer. Nat Rev Urol 2018;15:222–34.

7.Cui YH, Kim H, Lee M, Yi JM, Kim RK, Uddin N, et al. FBXL14 abolishes breast cancer progression by targeting CDCP1 for proteasomal degradation. Oncogene 2018;37:5794–809.