NK细胞：免疫战场的隐形利刃

自然杀伤细胞(Natural Killer,NK)具有不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。研究表明一些癌症的发生与功能失调的NK细胞有关。因此，修复这种NK细胞可能是抗肿瘤免疫治疗的一个潜在选择。

NK细胞表面的激活性受体和抑制性受体共同决定着NK细胞的“行动方向”。

NK细胞杀伤肿瘤的类型和功能示意图

NK细胞的活跃程度取决于这两类受体与靶细胞上配体的“互动”。生物体细胞通过MHC复合物表达自身蛋白质片段，这是免疫细胞识别异常细胞的“身份证”。健康细胞的MHC-I分子与抑制性受体结合，避免误伤正常细胞。然而，当肿瘤细胞降低MHC-I的表达以逃避免疫攻击时，NK细胞的激活性受体便会识别靶细胞上的应激诱导配体，并启动攻击。NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶、凋亡受体介导的靶细胞凋亡、分泌细胞因子以及ADCC作用等对靶细胞进行杀伤。

NK细胞的激活由激活受体和抑制受体信号的整合控制

鉴于NK细胞的作用机制，通过免疫检查点抑制剂靶向抑制性受体，解除NK细胞的抑制信号，成为增强NK细胞抗肿瘤作用的重要策略。其中，针对KIRs和NKG2A的研究尤为引人注目。

阻断免疫检查点可提高 NK 细胞的抗肿瘤功效

KIRs在NK细胞、T细胞亚群和自然杀伤T（natural killer T，NKT）细胞表达，包含抑制性和激活性KIRs，这些受体能够识别特定的HLA-Ⅰ类分子（HLA-A、B、C），进而调控免疫应答。抑制性KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3识别HLA-C作为配体，而HLA-B和HLA-A作为抑制性KIR3DL1和KIR3DL2等其他KIRs的配体。在针对NK细胞的免疫治疗中，靶向KIRs家族的单克隆抗体成为了研究的热点。

其中，IPH2101是一款针对KIR2D的单克隆抗体，通过阻断人源 NK 细胞表面 KIR信号，显著增强NK细胞抗肿瘤能力。尽管体外实验显示出了良好的疗效，但IPH2101作为单一治疗药物的疗效欠佳，这可能与表达KIR2D的NK细胞数量减少和功能降低有关。

另一靶向KIR2D的抗体Lirilumab增强了Elotuzumab介导的细胞杀伤作用，目前正作为单一治疗药物或与其他药物联合使用进行临床评估和开发。

IPH4102(Lacutamab)是一种抗KIR3DL2单克隆抗体，在治疗复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤的I期临床评估中，显示出了令人鼓舞的疗效，且未出现严重不良事件。

KIR在NK细胞中的作用示意图

NKG2A是NKG2家族的抑制性成员，主要表达于CD56^hiNK细胞、NKT细胞和CD8⁺αβT细胞亚群。在人的免疫细胞表面，NKG2A与CD94结合形成异源二聚体复合物NKG2A&CD94，被靶细胞上MHC-Ⅰ类分子HLA-E识别，从而激活细胞内的抑制性信号通路，最终抑制NK细胞的活性，帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸。因此，阻断这一抑制信号，可释放NK细胞的抗肿瘤的作用。

研究证明，靶向NKG2A的单抗Monalizumab不仅阻断NKG2A，释放T细胞和NK细胞的抗肿瘤能力，还增强NKG2A+NK细胞对HLA-E+靶细胞的脱颗粒和IFN-γ产生，从而进一步提升抗肿瘤效果。此外，Monalizumab还可能增强其他抗体的细胞毒性潜能，为联合用药提供了新的策略。早期临床数据还表明，Monalizumab与Cetuximab联合使用，在治疗复发转移头颈鳞癌方面表现出良好的抗肿瘤效果和耐受性。

另一款靶向NKG2A单抗体BMS-986315也备受关注。当与抗PD-L1单抗Durvalumab联合使用时，BMS-986315表现出促进NKG2A+PD-1+ NK和CD8+T细胞效应功能的加性效应。

白细胞免疫球蛋白样受体（LILRs）由激活性受体和抑制性受体组成。在11个LILR成员中鉴定出5个抑制性受体（LIRB1-5）。其中，LIRB1（ILT2）和LIRB2（ILT4）识别HLA-G并促进免疫耐受。

目前，人源化抗LILRB1抗体BND-22正在临床试验中，旨在评估其安全性及免疫治疗潜力。多项研究表明，多种肿瘤表达HLA-G，这与NK细胞功能的降低密切相关。此外，膜表面表达的HLA-G或可溶性HLA-G与ILT2的相互作用已证明可抑制NK功能，包括细胞毒性、细胞因子产生和趋化因子分泌。

除了经典的 NK 细胞受体 KIR、LILR 和 NKG2A 外，包括CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIGIT、CD96、TIM-3、Siglec-7、Siglec-9、CD200和CD47等在内的免疫检查点也被证明会在各种癌症和慢性感染中导致NK细胞的功能障碍。研究数据表明，NK细胞对PD-1/PD-L1阻断具有潜在反应，尤其在MHC-Ⅰ缺陷肿瘤中。通过增加NK细胞的数量和激活，可增强对抗PD-1治疗的反应，延长多种类型癌症患者的总体生存期。

Immobilized Anti-NKG2A Antibody, Human IgG1 at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human NKG2A&CD94, His,Avitag (Cat. No. NC4-H82E4) with a linear range of 0.1-4 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

Immobilized Human KIR2DL3, Fc Tag (Cat. No. KI3-H5258) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind with a linear range of 0.2-8 ng/mL (QC tested).

点击申请Protocol

Biotinylated Human HLA-C*07:02:01 & B2M & RYR ,His,Avitag™&Tag Free (Cat. No. HLR-H52W2) immobilized on SA Chip can bind Human KIR2DL3, Fc Tag (Cat. No. KI3-H5258) with an affinity constant of 2.40 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested)

点击申请Protocol

Biotinylated Human HLA-G&B2M&Peptide (RIIPRHLQL) Complex Protein (Cat. No. HLM-H82E4) captured on Biotin CAP-Series S Sensor Chip can bind Human LILRB1, His Tag (Cat. No. CDJ-H52H4) with an affinity constant of 10.8 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

点击申请Protocol

>>>点击查看更多免疫检查点蛋白产品

参考文献