CD3双抗与免疫检查点抑制剂的联合应用

双特异性抗体 (Bispecific antibody, 双抗) 是指能同时特异性结合两个抗原或抗原表位的人工抗体。与传统的单抗只能结合一个靶点不同，双抗可以通过其两个特异性结合位点，实现更复杂和精确的治疗功能。

双抗在抗肿瘤治疗中的主要作用机制包括：

1.桥联免疫细胞与肿瘤细胞，通过招募和激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞；

2.阻断肿瘤发病过程中两个不同的信号通路，从而影响肿瘤细胞的生长、增殖和存活；

3.靶向细胞表面不同的抗原或表位，阻断肿瘤的免疫逃逸信号，增强与肿瘤细胞的特异性结合并直接杀伤肿瘤细胞。

https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1

双特异性抗体作用机制

CD3是双抗药物研发的主要靶点。在T细胞表面，CD3分子与TCR以非共价键结合形成TCR/CD3受体复合物。CD3包括四种亚型，分别为CD3δ, CD3ε, CD3γ和CD3ζ，其中CD3δ/CD3ε, CD3γ/CD3ε以异源二聚体形式和TCR的α/β链形成TCR-CD3复合物。靶向CD3的抗体药物通常识别形成天然异源二聚体的CD3ε，从而激活T细胞，使其行使肿瘤杀伤功能。

免疫检查点 (Immune Checkpoint) 是一类在免疫细胞上表达的免疫抑制性分子，能够调节免疫反应的强度和范围，使免疫系统功能保持在正常的范围内，避免对正常组织的过度损伤。然而，这种“踩刹车”的机制也限制了传统的抗肿瘤免疫治疗的效果。

在免疫反应中，T细胞接收到抗原呈递细胞 (Antigen-presenting cells, APC) 呈递的抗原后，会自我激活并攻击携带相同抗原的癌细胞。然而肿瘤细胞会通过激活T细胞表面的免疫检查点，阻止抗原呈递至T细胞，从而抑制T细胞的免疫功能。ICIs通过阻断免疫检查点信号通路，解除对T细胞的“刹车”作用，从而增强免疫系统的抗肿瘤活性。PD-1、PD-L1和CTLA-4等ICIs已经在多种肿瘤治疗中取得了成效，显著延长了患者的生存期。

https://doi.org/10.3390/molecules24061190

PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂阻断免疫检查点的分子机制

ICIs在治疗血液肿瘤和实体瘤等方面具有显著的疗效，但是接受这种治疗的患者中有超过50%的人会表现出不良反应。为了克服ICIs治疗的不良反应，药物研发界正在探索联合治疗方法。

黑色素瘤优先表达抗原 (Preferentially Expressed Antigen of Melanoma, PRAME) 是癌-睾丸抗原(Cancer-testis antigen, CTA) 家族成员之一，最早从黑色素瘤细胞中分离。能够被HLA-A24分子递呈给细胞毒性T淋巴细胞，广泛表达于肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞中。

IMC-F106C是首个靶向CD3和PRAME的TCR双抗。今年二月，Immunocore宣布与百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb) 达成临床试验合作和供应协议，双方将共同研究IMC-F106C与PD-1抑制剂Opdivo联合使用，探索其在一线治疗晚期黑色素瘤中的疗效和安全性。

https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_ec5a777c6ac11a05a1246bbd0f7b9e26/immunocore/db/2265/21478/pdf/7b9399b0-9a13-4314-b0d1-e1e4b9065aad.pdf

IMC-F106C作用机制

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Immobilized Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His Tag&Tag Free (Cat. No. CDD-H52W1) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind UCHT1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (Routinely tested).

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Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) captured on Biotin CAP - Series S sensor Chip can bind Anti-Human CD3 Antibody, Mouse IgG2a (Clone: OKT3) with an affinity constant of 22.5 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Immobilized Human BCMA, His Tag (Cat. No. BCA-H522y) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of Bispecific T cell Engager (CD3 X BCMA) in 10% human serum and then add Biotinylated Human CD3E&CD3D Heterodimer Protein, His,Avitag&Tag Free (Cat. No. CDD-H82W6) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 15 ng/mL (Routinely tested).

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参考文献

1.Labrijn A F, Janmaat M L, Reichert J M, et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline[J]. Nature reviews Drug discovery, 2019, 18(8): 585-608. https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1

2.Lee H T, Lee S H, Heo Y S. Molecular interactions of antibody drugs targeting PD-1, PD-L1, and CTLA-4 in immuno-oncology[J]. Molecules, 2019, 24(6): 1190. https://doi.org/10.3390/molecules24061190

3.Hamid O, Sato T, Davar D, et al. 728O Results from phase I dose escalation of IMC-F106C, the first PRAME× CD3 ImmTAC bispecific protein in solid tumors[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S875. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.07.854