一篇带你了解不同种类流感疫苗

前言

流感每年都会反复流行，导致人类轻度至重度呼吸系统疾病甚至病死，对公共健康和全球经济构成威胁。对于不断的抗原漂移，WHO每年会更新疫苗的配制，以确保疫苗中包含的HA和NA与季节性流行病毒相匹配。抗原漂移是流感病毒在复制过程中HA基因和NA基因发生点突变后累积产生的结果，发生抗原漂移的甲型流感病毒可再次感染先前已获得免疫的宿主，进而导致流感的反复流行^［1］。

接种疫苗仍然是避免人类感染季节性流感最有效的手段。目前流感疫苗主要有灭活流感疫苗（inactivate influenza vaccines，IIV）、减毒活流感疫苗（live-atten‐ uated influenza vaccines，LAIV）、重组亚单位疫苗、核酸疫苗和类病毒颗粒疫苗等^［2］。

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流感疫苗类型

最先使用的流感病毒疫苗为全病毒灭活疫苗。1945年，全病毒灭活疫苗在美国开始使用并进行了临床效力观察。全病毒灭活疫苗通常是将流感病毒经鸡胚培养增殖后，用甲醛或β-丙内酯灭活，辅以佐剂制成。其保留了流感病毒全部抗原成分，免疫原性、安全性较好，不会出现变异和毒力回复现象。全病毒灭活疫苗的制备相对简单，成品易于储存，但副反应发生率较高，目前只用于禽类流感引起的大流行的预防。全病毒灭活疫苗可用于制备亚型不同的流感病毒多价裂解疫苗，但全病毒灭活疫苗不能在鼻内接种模拟自然感染过程，诱导上呼吸道黏膜免疫IgA的产生和细胞免疫应答。

与全病毒灭活疫苗相反，减毒活流感疫苗经鼻内接种，他们的感染途径类似于病毒自然感染，诱导了更广泛、更强大的免疫反应，包括黏膜免疫反应。更重要的是减毒活流感疫苗可以在接种人群中引发特异性T细胞介导的免疫反应，并对包括流行性流感病毒在内的其他病毒株提供交叉保护。与其他流感疫苗相比较，减毒活流感疫苗的保护性是具有明显优势的^［3］。因为抗原漂移会直接影响疫苗效果，因此迫切需要研究出可以中和多个血清型病毒株（包括漂移株和不同亚型病毒株）的疫苗，为流感预防提供广泛的交叉保护，减毒活流感疫苗恰恰是在这方面最具优势候选疫苗。

亚单位疫苗的传统生产方法是在鸡胚裂解疫苗的基础上提纯HA和NA抗原，但随着基因技术的发展，可利用DNA重组技术，在更短的时间内以快速扩增的方式生产流感病毒重组亚单位疫苗。目前正在研发的流感病毒亚单位疫苗中，有吸引力的疫苗靶点病毒结构蛋白有M2e、HA和NP，其他蛋白如M1和NA也是有发展潜力的流感亚单位疫苗靶点。与传统基于鸡胚的疫苗相比，重组亚单位疫苗不需要在鸡蛋培养高滴度的流感病毒株，同时避免了鸡蛋过敏症个体中可能存在的潜在的安全性问题。重组流感病毒的克隆、表达和制备比传统的鸡胚疫苗生产用时缩短，疫苗纯化程序相对来说比较容易，不包括流感病毒灭活和有机提取程序，避免额外的安全问题，并解决了疫苗中存在残留化学物质的问题。 

核酸疫苗包括mRNA疫苗与DNA疫苗，其能在宿主细胞内产生病毒蛋白并由MHC I类和II类分子呈递，从而激活CD4+和CD8+ T细胞免疫，且无需抗原呈递细胞即可刺激B 细胞产生体液免疫。核酸疫苗能根据目的随时改变插入的基因片段，且其无需细胞环境即可快速生产，对于变异较快的流感病毒十分适用，同时，可以在一个核酸疫苗上插入多个流感病毒抗原达成多价疫苗^[4-6]。在新冠疫情中格外令人瞩目的mRNA疫苗推动了针对各类呼吸道疾病的mRNA疫苗发展。相比DNA疫苗递送至细胞核，mRNA疫苗靶向递送细胞质，不具有基因整合的危险，但mRNA极易降解，因此生产与运输工序更复杂^[7]。

病毒载体疫苗无需佐剂就能有效诱导体液免疫与细胞免疫，且一次给药产生持久免疫。病毒载体可通过基因改造使其复制缺陷，复制缺陷的疫苗往往需要多次加免或高剂量免疫，但安全性高。而具有复制能力的载体疫苗能模仿病毒自然感染宿主细胞，诱导细胞因子与共刺激因子等。此外，病毒载体疫苗免疫方式十分多样化，包括肌肉注射、口服、皮下注射、鼻内免疫等^[8-9]。

研究人员基于广谱抗体识别表位及当前流感病毒反向疫苗学的研究进展，为下一代抗流感病毒的通用疫苗设计给出两条指导建议：一是挑选不同亚型的病毒HA蛋白中保守的免疫表位设计疫苗，构建多价疫苗，诱导针对多种亚型流感病毒的抗体。二是构建同时靶向NA及HA的联合疫苗，降低免疫逃逸，增强免疫效果。现有疫苗的质量评估以HA为主，较少关注NA。鉴于NA抗体的有效保护活性，应将疫苗中NA蛋白的质量进行标准化，增强NA疫苗的持久性^[4]。

The purity of Influenza A [Victoria/4897/2022] Hemagglutinin (HA) Protein, His Tag (Cat. No. HA1-V52H8) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 220-265 kDa verified by SEC-MALS.

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[1]方 芳，张风华，陈 则 . 流感疫苗：面对抗原漂移的挑战［J］. 国际生物制品学杂志，2009，32（3）：154-158. DOI：10. 3760/cma. j. issn. 1673-4211. 2009. 03. 009.

[2]孙 文. 应用MDCK细胞表达流感减毒活疫苗（LAIV）和应用鸡胚检测病毒滴度方法学验证的研究［D］. 长春：吉林大学， 2015

[3]BASHA S，HAZENFELD S，BRADY R C，et al. Comparison of antibody and T-cell responses elicited by licensed inactivatedand live-attenuated in fluenza vaccines against H3N2 hemagglutinin［J］. Human Immunology，2011，72（6）：463-469. DOI：10. 1016/ j. humimm. 2011. 03. 001.

[4]Whitaker JA, Sahly HME, Healy CM. mRNA vaccines against respiratory viruses[J]. Curr Opin Infect Dis, 2023, 36(5): 385- 393.

[5]Liu MA. A comparison of plasmid DNA and mRNA as vaccine technologies[J]. Vaccines (Basel), 2019, 7(2):37.DOI:10.3390/vaccines7020037 

[6]Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, et al. DNA Vaccines: History, Molecular Mechanisms and Future Perspectives[J]. J Mol Biol, 2023, 435(23): 168297.

[7]唐宁馨，陈聪洁，韩玲玉，陈俊煜，陈毅歆．H9N2 亚型禽流感病毒流行特征及疫苗研究进展[J/OL]．中国人兽共患病学报.

[8]Wang S, Liang B, Wang W, et al. Viral vectored vaccines: design, development, preventive and therapeutic applications in human diseases[J]. Signal Transduct Target Ther, 2023, 8(1): 149.

[9]Travieso T, Li J, Mahesh S, et al. The use of viral vectors in vaccine development[J]. NPJ Vaccines, 2022, 7(1): 75.