【降脂能手】ASGR1：高血脂治疗药物开发的未来方向

现代社会中，高脂血症（Hyperlipidemia）已成为普遍的健康挑战，与多种疾病如心血管疾病和脂肪肝息息相关。目前，全球超过2亿人依赖降血脂药物来调节血脂水平，尤其在发达国家，中老年人群中使用降脂药的比例更高。最新的研究表明：高血脂不仅是由饮食习惯引起的，还与人体内胆固醇代谢功能异常有着密切联系。

ASGR1（脱唾液酸糖蛋白受体1，Asialoglycoprotein Receptor 1）是一种在肝脏细胞表面表达的受体分子，专门结合和识别特定糖基化修饰的蛋白质。2016年，一项针对冰岛、丹麦和荷兰人群的研究首次发现：ASGR1基因中的某些罕见天然变异能够降低其基因活性，从而显著降低血脂水平（尤其是低密度脂蛋白）和心血管疾病风险。值得注意的是，携带这些基因突变的人没有表现出其他健康问题。这一发现首次揭示了ASGR1作为降脂药物开发新靶点的潜力。

ASGR1调控LXR的机制模型

2022年8月，武汉大学宋保亮团队通过小鼠模型研究揭示了ASGR1调节血脂的重要机制：

在肝脏细胞的正常活动中，ASGR1通过内吞作用持续发挥功能：当它与特定糖基化分子结合后，细胞膜会向内凹陷并断裂，形成包裹着ASGR1的小囊泡进入细胞内部。这些囊泡与细胞内的溶酶体（lysosome）融合，ASGR1蛋白在其中被分解为单个氨基酸，这些氨基酸作为营养物质会促进细胞内脂肪合成并阻止胆固醇分子外排。由于细胞持续生长和繁殖需要

稳定的脂类供应，这一过程可以简要概括为：细胞感受到来自ASGR1分解的氨基酸作为持续营养输入后，将启动生长和繁殖过程，同时确保脂肪（包括胆固醇）的充足供应。 

在随后的研究中，该团队成功筛选出一种单克隆抗体分子，具有高效结合ASGR1的特性。经过在小鼠体内注射这种抗体的验证实验，发现其显著降低了小鼠的血脂和肝脏脂肪积累，同时提高了胆固醇通过胆汁排泄的能力。此外，该抗体还能够帮助小鼠抵抗高脂肪饮食带来的高血脂风险。^[2]

在高血脂药物开发方面，不管是他汀类药物还是后续的靶向PCSK9和ASGR1药物都具有同一个极具启发意义的共通点：这三类药物都具有治疗高血脂和预防心脑血管疾病风险的潜力，但它们发现和成药的过程中都与罕见遗传疾病 “家族性高胆固醇血症” 的研究密切相关，即：家族性高胆固醇血症的患者往往在幼年时期就出现了严重的高血脂问题，而且往往和饮食习惯无关。^[3]

靶向ASGR1降脂药物开发情况

靶向PCSK9降脂药物开发情况

世界第一款他汀类药物美伐他汀（Mevastatin）是由日本科学家远藤章（Akira Endo）在上世纪70年代从一株青霉菌的分泌物中提取，而上世纪70-80年代以此为基础发展而来的各种他汀类药物在家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia）中对LDL-R基因缺陷而导致细胞感知外部胆固醇输入能力受到破坏的机理研究起到了关键推动作用。³  2003年，法国科学家Catherine Boileau在荷兰一个大家族中发现了持续两个世纪的家族性高血脂问题并找到这个家族中携带的PCSK9增强型基因变异，而后美国西南医学中心的Jonathan Cohen和Helen Hobbs又在另一个独立的人群研究中发现，破坏PCSK9基因功能的变异能够显著降低血脂且不会带来健康风险。^[4] 同样，ASGR1血脂调节功能也是在极少数ASGR1变异基因的人类携带者中发现的，并在后续研究中结合ASGR1基因携带者的降脂效果和健康收益以及宋保亮团队小鼠实验证明了ASGR1作为一个全新降脂药物开发靶点的巨大价值。

PCSK9药物是通过降低细胞表面LDL-R（低密度脂蛋白受体）水平阻止细胞吸收血液中的胆固醇。而ASGR1药物则通过调节ASGR1使其功能下降并促进胆固醇通过胆汁排出体外，从而降低血脂水平。在药物使用方面，未来的治疗策略将更偏重于联合使用：对于他汀类药物不耐受，ASGR1和PCSK9药物具有良好的耐受性，而从原理上看，他汀类药物属于抑制，靶药属于促排，两种药物结合治疗的效果更好。

Human ASGR1 / ASGPR1 Protein, His Tag (Cat. No. AS1-H5243) immobilized on CM5 Chip can bind SARS-CoV-2 S1 protein, His Tag with an affinity constant of 50.2 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

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Loaded Biotinylated Human ASGR1 Protein, His, Avitag (Cat. No. GS1-H82Q3) on SA Biosensor, can bind SARS-CoV-2 , S1 protein, His tag with an affinity constant of 22.9 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (QC tested).

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FACS analysis of ASGR1 on HEK293/Human ASGR1 Stable Cell Line.
FACS assay shows that Anti-ASGR1 Antibody can bind to HEK293/Human ASGR1 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP080). HEK293/Human ASGR1 Stable Cell Line was red line, Negative control HEK293 cells was grey line (QC tested).

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INHIBITION OF PCSK9 [BIOTINYLATED]: LDL R BINDING BY ANTI-PCSK9 NEUTRALIZING ANTIBODY
Serial dilutions of anti-PCSK9 neutralizing antibody (1:2 serial dilutions, from 20 μg/mL to 0.04 μg/mL or 133.33 nM to 0.26 nM) were added into Biotinylated PCSK9: LDL R binding reactions. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).

Loaded Rabbit LDL R, Fc Tag (Cat. No. LDR-R5255) on Protein A Biosensor, can bind Human Apolipoprotein E, His Tag with an affinity constant of 38.5 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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参考文献

1. Nioi, P., Sigurdsson, A., Thorleifsson, G., Helgason, H., Agustsdottir, A. B., Norddahl, G. L., Helgadottir, A., Magnusdottir, A., Jonasdottir, A., Gretarsdottir, S., Jonsdottir, I., Steinthorsdottir, V., Rafnar, T., Swinkels, D. W., Galesloot, T. E., Grarup, N., Jørgensen, T., Vestergaard, H., Hansen, T., … Krarup, N. T. (2016). Variant ASGR1 Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease. The New England Journal of Medicine, 374(22), 2131–2141.

2. Wang, J.-Q., Li, L.-L., Hu, A., Deng, G., Wei, J., Li, Y.-F., Liu, Y.-B., Lu, X.-Y., Qiu, Z.-P., Shi, X.-J., Zhao, X., Luo, J., & Song, B.-L. (2022). Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion. Nature (London), 608(7922), 413–420.

3. Nair, P. (2013). Brown and Goldstein: The Cholesterol Chronicles. Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, 110(37), 14829–14832.

4. Abifadel, M., Varret, M., Rabès, J. P., Allard, D., Ouguerram, K., Devillers, M., Cruaud, C., Benjannet, S., Wickham, L., Erlich, D., Derré, A., Villéger, L., Farnier, M., Beucler, I., Bruckert, E., Chambaz, J., Chanu, B., Lecerf, J. M., Luc, G., Moulin, P., … Boileau, C. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature genetics, 34(2), 154–156.

5. Cohen, J., Pertsemlidis, A., Kotowski, I. K., Graham, R., Garcia, C. K., & Hobbs, H. H. (2005). Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nature genetics, 37(2), 161–165.