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【类器官应用篇】心脏类器官:药物安全性评价的先锋助力

2024-06-20 11:23    浏览量:319

心脏类器官

在药物研发的征途上,安全性评价如同坚实的防线,确保新药上市后安全地服务于患者。ACROBiosystems百普赛斯以其卓越的技术和专业的服务,可提供Organoid Toolbox类器官综合性解决方案,包括iPSC来源的即用型类器官、冻存型类器官、类器官分化试剂盒和个性化类器官服务,使药物研发者能够迅速而准确地识别出潜在的高风险候选药物,为即将开展的临床试验筑起坚实屏障,为药物研发“保驾护航”!




药物安全,不容忽视


  • • 2004年,默克制药公司宣布自愿召回其畅销抗炎药罗非昔布(Vioxx),原因是长期使用该药可能会增加心脏病和中风风险。这起事件导致近12万人死亡,也让默克公司损失超过250亿美元。

  • • 2007年,GSK公司宣布暂停销售糖尿病药物罗格列酮(Avandia),原因是长期使用可能会增加心血管疾病风险。FDA随后要求GSK公司进行大规模临床试验以进一步评估风险。这起事件给GSK带来了巨大声誉损失。

  • • 2010年,FDA要求强生公司下架减肥药西布曲明(Sibutramine),此前有研究发现该药可能会增加心脏病和中风风险。

在世界范围内,制药业一直受严格监管,药品安全更是公众关切。这些事件再次凸显了药物安全性评价的重要性,引发全球范围内对药品安全及医药伦理的再次审视。



iPSC类器官模型:解码药物毒性


即便是经过临床试验的上市药物,仍可能出现未知的严重的毒性反应。利用先进的实验模型,可以帮助在药物研发早期就识别和评估潜在的风险,从而降低后期失败的风险。传统的毒性研究依赖于动物模型,但由于物种差异在解剖学、功能和形态学方面的局限性,难以准确揭示毒性机制并预测人体反应。此外,动物实验耗时耗资,限制了可评估药物的数量。iPSC(诱导多能干细胞)可以分化呈现出类似于人类天然组织的3D微结构。与其他体外模型相比,iPSC来源的类器官拥有更强的通用性、患者特异性和伦理优势,因此成为毒性筛查、疾病建模和个性化医疗的优势工具。

心脏类器官

药物开发过程中的毒理学研究



心脏类器官:药物安全性评价的先锋助力


iPSC来源的心脏类器官不仅具有生理相似性、可控性和重复性等优势,而且能够高通量地筛选潜在药物,为药物研发提供有力的支持,尤其在药物安全性评价中展现着巨大的潜力和优势,可担当先锋助力!它们通过模拟药物在心脏组织中的作用过程,从而预测药物可能引起的心脏毒性反应。例如,通过检测心脏类器官中特定生物标志物或细胞凋亡等指标,可以评估药物对心脏组织的潜在损伤。



Organoid Toolbox应用案例:iPSC来源的心脏类器官评价药物安全性


  • • 研究背景

    药物引起的心脏毒性是新药研发过程中导致失败的主要瓶颈之一。已知各类药物都可能导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速(TdP),造成室性心律失常进而危及生命。然而,某些药物可能不会直接损害心肌细胞,但长期使用可能导致心肌缺血或慢性毒性。这种情况下,血管内皮细胞的结构变化可能成为预测和甄别这类心脏毒性的关键指标。ACROBiosystems百普赛斯成功开发的心脏类器官,为药物疗效和安全性评估提供更为准确和可靠的实验平台。

心脏类器官

  • • 研究方法

    采用微电极阵列(MEA)技术和免疫荧光(IF)成像技术两种方法,全面评估ACRO的心脏类器官在体外重现心脏药物毒性效应的生理特性。

  • - MEA技术评估

    将心脏类器官暴露于无已知心脏毒性的药物和会引起QT间期延长和TdP的钾通道阻滞剂药物C,实时记录心肌细胞电生理活性变化。通过可视化检测源自离子通道功能和离子转运的电信号传播,评估药物C对心脏电信号传播的影响,进而评估心脏功能。

  • - IF成像技术评估

    在无已知心脏毒性的药物和待评价药物A作用后收集心脏类器官样本,进行免疫荧光染色。检测cTNT和CD31阳性信号,定量评估心肌细胞和血管内皮细胞的损伤程度。这种结构水平的评估有助于识别一些无法通过常规电生理检测发现的潜在毒性问题。

  • • 研究结果

    MEA结果显示,暴露于药物C会导致心脏类器官QT间期延长。这可能是由于药物C影响下动作电位的再极化和去极化过程速率减慢所致,反映了药物C对心肌细胞正常电生理功能的干扰,提示其可能存在一定的心脏毒性风险。

心脏类器官

经药物处理后的类器官MEA结果

IF结果显示,药物A导致心肌细胞和血管内皮细胞受损。心肌细胞cTNT信号降低,提示细胞受损严重,可能是药物A干扰了心肌细胞功能;血管内皮细胞CD31信号降低,表明结构改变,可能是因为药物A影响了血管内皮细胞的修复。

心脏类器官

经药物处理后的类器官IF结果

ACROBiosystems百普赛斯开发的iPSC来源的心脏类器官能够直接反映药物对心脏的毒性作用,为药物安全性评价提供直接证据,为预测和甄别潜在的心脏毒性问题提供有价值的信息,助力药物安全性评价!基于类器官的药物安全性评价服务也欢迎咨询哦!

除了心脏类器官技术外,我们正进一步开展基于其他器官如大脑、肝脏、肠道等的应用研究,以期作为药物安全性及有效性评价的创新模型,为未来的临床试验提供更有价值的支持,为药物研发“保驾护航”!

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参考文献

1.Voges, H. K., Foster, S. R., Reynolds, L., Parker, B. L., Devilée, L., Quaife-Ryan, G. A., ... & Hudson, J. E. (2023). Vascular cells improve functionality of human cardiac organoids. Cell Reports, 42(5).

2.Matsui, T., & Shinozawa, T. (2021). Human organoids for predictive toxicology research and drug development. Frontiers in Genetics, 12, 767621.

3.Beilmann, M., Boonen, H., Czich, A., Dear, G., Hewitt, P., Mow, T., ... & Steger-Hartmann, T. (2019). Optimizing drug discovery by investigative toxicology: current and future trends. ALTEX-Alternatives to animal experimentation, 36(2), 289-313.


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