自身免疫性疾病(Autoimmune diseases, ADs),因免疫系统错误攻击健康组织,导致慢性炎症和组织损伤,影响全球数百万人,包括类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化症和炎症性肠病等,均是因免疫失调导致对自身组织的攻击。近年来,嵌合抗原受体细胞疗法(CAR Cell Therapy)作为潜在解决方案受到关注,CAR细胞疗法可用于治疗B细胞驱动的自身免疫性疾病,其通过消除致病免疫细胞并重新平衡免疫稳态,从而提供有效的治疗方法。比如CAR-T细胞治疗用于自身免疫性疾病:(图1 A)可以通过使用针对B细胞标志物如CD19的CAR-T效应细胞来实现自身反应性B细胞的消除,从而广泛地耗尽B细胞,(图1 B)也研究人员设计了专门的嵌合自身抗体受体(chimeric autoantibody receptor, CAAR)T细胞(CAAR-T),用于注射到患者体内,这些经过编程的CAAR-T细胞能高精度地识别并清除产生抗原受体抗体的B细胞。(图1C) 消除自身反应性细胞的另一种策略是通过CAR修饰的T调节细胞(Tregs)来减弱它们的活性。
图1 用于治疗自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法
(https://doi.org/10.1136/rmdopen-2022-002907)
2024年7月15日,邦耀生物(BRL Medicine)开发的新一代同种异体通用型CAR-T疗法TyU19用于治疗自身免疫疾病的研究成果发表,结果显示能够TyU19在两周内使得3名难治性自身免疫疾病患者的B细胞耗竭,并逆转了两名弥漫性皮肤系统性硬化症患者体内器官的大面积纤维化损伤。
2024年6月,iCell Gene Therapeutics宣布了针对系统性红斑狼疮患者的一项I期临床研究的成果,该研究表明,在接受CAR-T细胞治疗的12名患者中,有11名显示出所有自身抗体的消除,并且在随后长达4.5年的观察期内,这些患者维持了无疾病活动和无需药物治疗的状态。
2024年3月,Kyverna Therapeutics发布的首批临床试验结果揭示CAR-T细胞治疗在清除导致多发性硬化症的病理性B细胞方面的潜力,为这一充满活力的研究领域注入了新的活力。5月,武田制药(Takeda)宣布其同种异体CAR-NK细胞疗法TAK-007将从血癌转向自身免疫性疾病,治疗狼疮性肾炎的临床试验预计将于明年开始。此外,开发CAR-NK细胞疗法的Nkarta最近宣布将重点从癌症转移到自身免疫性疾病。
这些研究成果为使用CAR-T/NK细胞治疗自身免疫性疾病提供了有希望的证据,并可能为未来的治疗策略开辟新的道路。
如CAR-T细胞的设计基于通过直接T细胞与靶细胞的相互作用来实现靶细胞溶解,被激活的CAR-T细胞产生的细胞因子可能进一步增强其杀伤能力。CAR-T细胞分泌的细胞因子在通过次级机制介导靶细胞溶解中发挥着重要作用(图2)。CAR -T细胞通过三个通路介导靶细胞杀伤:
穿孔素(Perforin)和颗粒酶(Granzyme);
促炎症细胞因子(IFN-γ、IL-2、TNF-α)分泌;
Fas和FasL。
因此,通过检测细胞上清中细胞因子分泌的含量来评估此细胞疗法的有效性。
图2 CAR-T细胞杀伤机制
(https://doi.org/10.3390/ijms20061283)
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