千亿级减重赛道，只能做多肽药？

近年来，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）因其在调节血糖和体重管理方面的关键作用，成为糖尿病和肥胖症治疗领域的研究热点。多肽类GLP-1R激动剂在临床中表现出卓越的降糖和减重功效，随着抗体药物技术的进步，GLP-1R抗体类药物逐渐进入人们的视野，展现出更长效、更高效、更安全的治疗潜力。

GLP-1R的结构

GLP-1R是B类G蛋白偶联受体（GPCR）家族的重要成员，除了典型的七次跨膜结构（TMD）外，还包含一段由120-160个氨基酸残基组成的胞外结构域（ECD）。在GLP-1R与其多肽配体GLP-1的结合和以及受体活化过程中，ECD与TMD共同发挥作用。ECD通过与多肽配体结合，将配体锚定在跨膜区，从而驱动跨膜区发生构象变化，进而招募下游G蛋白。此外，在没有多肽配体的情况下，ECD还可以与跨膜区的第一和第三个胞外环发生弱相互作用，使得受体无法结合内源性多肽，因此它也起到负调节的作用。

https://doi.org/10.1038/s41467-020-14934-5

全长GLP-1R的活化过程模型

GLP-1R的生物学功能

GLP-1R在机体中广泛分布于胰腺的β细胞、胃、肠道、大脑、心脏等组织中，通过与其配体GLP-1的结合，调节胰岛素分泌和血糖水平。此外，GLP-1R还参与食欲调控、体重管理，并具有心血管和神经保护的作用，因此在糖尿病、肥胖症和相关疾病的治疗中具有重要意义。

https://doi.org/10.1186/s12933-014-0142-7

GLP-1调节血糖水平的作用机制

https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1085799

GLP-1促进体重减轻的潜在机制

GLP-1R药物的研究进展

由于GLP-1R靶点同时具备调节血糖和促进减重的双重功效，近年来，它已成为糖尿病治疗和医美领域研发的热门焦点。GLP-1R对多肽类配体表现出较高的亲和力和特异性，因此，多肽类药物成为了目前GLP-1R靶向治疗的主要形式。目前，已有多款多肽类GLP-1R激动剂获批上市，这些药物通过对天然GLP-1序列进行修饰，增强了其半衰期、药效和生物利用度，从而有效模拟内源性GLP-1的生理作用，发挥降糖和减重的双重功效。

已获批的GLP-1R药物

抗体药物作为大分子药物，相较于多肽类药物，具有更高的特异性和亲和力，能够精准识别并结合GLP-1R等目标抗原，显著降低非特异性结合和副作用风险；同时，它们通过新生儿Fc受体（FcRn）的机制实现长效循环，延长半衰期，减少给药频率。此外，抗体还具备免疫调节功能，通过与Fc受体（FcR）的相互作用增强疗效，展现出多方面的优势。

鸿运华宁公司的GMA102/ 105是全球首个直接作用于GLP-1R的抗体类药物，主要用于治疗2型糖尿病和肥胖症。从作用机制上，GMA102能够激活GLP-1并调控下游信号通路，提高胰岛β细胞胰岛素分泌，降低血糖。临床数据显示，GMA102比现有GLP-1类药物在安全性、作用时间和疗效上有明显优势，可能成为更优的2型糖尿病治疗药物。GMA105与GMA102分子结构相同，适用于肥胖症。相比现有药物，GMA105在给药频率、疗效和耐受性方面表现更好，具有显著的降糖和减重效果，在同类产品中潜力更大。

来源：bioSeedin webinar第149期

全球首款GLP-1R抗体药物

来源：鸿运华宁官网

鸿运华宁研发管线

“膜杰作”新品：全长GLP-1R蛋白

尽管多肽类药物在GLP-1R靶向治疗中占据主导地位，但开发抗体类GLP-1R药物具有重要的临床潜力。为解决七次跨膜蛋白GLP-1R表达水平低、天然完整构象难获得的难题，ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，已成功开发由HEK293系统表达的全长GLP-1R蛋白，生物活性经GLP-1R激动剂结合验证，助力靶向GLP-1R抗体药物的开发。

全长GLP-1R蛋白

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此外，我们还提供：GLP-1R重组蛋白；GLP-1R报告基因细胞株；以及覆盖高、中、低三种表达水平的GLP-1R过表达细胞株，全方位支持GLP-1R激动剂药物的研发需求。

全长GLP-1R蛋白验证数据

高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human GLP1R Full Length Protein, Flag,His Tag (Cat. No. GLR-H52D4) at 5 μg/mL (100 μL/well) on a Nickel Coated plate can bind GLP1R agonist with a linear range of 0.5-16 ng/mL (QC tested).

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高亲和力经SPR验证

GLP1R agonist captured on Protein A Chip can bind Human GLP1R Full Length Protein, Flag, His Tag (Cat. No. GLR-H52D4) with an affinity constant of 2.74 µM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).

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参考文献