细胞因子检测之TCR-T细胞疗法早期药效评估

TCR-T是一种基于T细胞受体（T-cell receptor，TCR）的T细胞免疫疗法，通过基因工程技术改造患者的T细胞，使其表达特定的TCR，从而识别并攻击癌细胞。TCR-T与另一种细胞疗法CAR-T的主要区别在于其靶标识别机制。CAR-T细胞使用嵌合抗原受体（CAR）识别癌细胞表面的抗原，而TCR-T细胞则通过TCR识别癌细胞内源性抗原，这些抗原通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递在细胞表面。TCR能够识别由MHC分子呈递的肽，因此TCR-T疗法可以针对肿瘤细胞表面和内部的抗原。

近日， Adaptimune Therapeutics宣布旗下第一代的TCR靶向MAGE-A4 (ADP-A2M4; MAGE-A4^c1032) 的产品TECELRA® (Afamitrisgene autoleucel，Afami-cel) 获批上市，用于治疗患有不可切除或转移性滑膜肉瘤的成人患者，这些患者之前接受过化疗，HLA-A*02:01P、-A*02:02P、-A*02:03P 或 -A*02:06P 呈阳性，并且其肿瘤表达 MAGE-A4 抗原。同时，Adaptimune Therapeutic已经在开发“Next-generation”的TCR-T细胞疗法，ADP-A2M4CD8 SPEAR T。这种疗法与Afami-cel区别在于，这些细胞还表达CD8α共受体以及靶向MAGE-A4的工程TCR。

Next-generation TCR-T早期药效的评估

在早期成药性评价阶段，药效研究是关键一环，通过尽早的评价先导分子的药效，可以提高新药研发成功率、降低研发成本。因此，Adaptimune Therapeutic的研究人员进行了一系列的体外细胞实验来对评估Next-generation TCR-T的药效。

Fig 1.ADP-A2M4CD8 T-cells show enhanced upregulation of CD40L in response to antigen in vitro.

Fig 2. IL-12 production is increased in 48-hour co-cultures of DCs, ADP-A2M4CD8 T-cells, and MAGE-A4+ cancer cell lines.

同时，ADP- A2M4CD8 T细胞产生的IFN-γ显著多于ADP-A2M4（Figure 3）。

Fig 3. IFN-γ production is increased in 48-hour co-cultures of DCs, ADP-A2M4CD8 T-cells, and MAGE-A4+ cancer cell lines.

Fig 4. ADP-A2M4CD8 CD4+ T-cells show significantly improved killing of 3D microtissues

• ADP-A2M4CD8 T细胞在对MAGE-A4+原发肿瘤组织的共培养后，通过ELISA实验检测，发现细胞上清中产生了IFN-γ和颗粒酶B（Figure 5）。

Fig 5. ADP-A2M4CD8 T-cells produce IFN-γ and Granzyme B in response to MAGE-A4+ primary tumor material.

成药性发现

在ADP-A2M4CD8的早期研发阶段，通过这些成药性药效评价发现：

• CD4+ T细胞不仅可以有效杀伤肿瘤细胞，还能刺激树突状细胞（DCs）的成熟（例如，通过CD40L/CD40相互作用），上调细胞表面的共刺激分子（例如CD80），并诱导IL-12和IFN-γ的分泌；

• 这些机制反过来进一步增强了CD8+ T细胞的激活、克隆扩展和向效应T细胞及记忆T细胞的分化。ADP-A2M4CD8可能通过改善CD4+ T细胞的效应和辅助功能（例如：IFN-γ和Granzyme B）来增强肿瘤细胞毒性通过下一代策略增强T细胞功能，可能提高抗肿瘤反应的深度和持久性。

细胞因子检测

细胞因子作为调节免疫系统的重要分子，它们通过与特定受体结合，激活或抑制免疫细胞的功能，如促进T细胞增殖、增强杀伤细胞活性和调节炎症反应。基于细胞免疫的T细胞疗法，不仅是CAR-T/NK细胞疗法，也包括TCR-T细胞疗法，细胞因子是T细胞疗法早期药效评估的一个关键检测指标。

为了加速这些细胞疗法的早期开发，ACROBiosystems百普赛斯自主开发出高性价比ClinMax™ Cytokine ELISA试剂盒，用于其成药性的药效评估。

• 严格的工艺和质控标准，保证批次一致性；

• 标准品经NIBSC/WHO国际标品校准，确保结果可比；

• 根据ICH M10、C-Path指南，性能在生物样本中全面验证；

• 简化的操作流程和即用型试剂，节约实验时间。

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