随着基础医学与临床研究的不断进步,肿瘤免疫治疗已成为遏制肿瘤进展的重要手段。然而,当前免疫治疗的效果仍受限于复杂的肿瘤微环境,尤其是调节性T细胞(Tregs)在其中的免疫抑制作用。近年来,CCR8(CC族趋化因子受体8)作为一种在肿瘤浸润Tregs上特异性高表达的趋化因子受体,成为肿瘤免疫治疗领域的热点靶点。
CCR8是一种7次跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR),主要在肿瘤浸润的Tregs上高特异性表达,而在外周血及正常组织中的表达极低,靶向CCR8能够精准调控肿瘤微环境中的免疫抑制状态。
研究表明,CCR8靶向药物与PD-1抑制剂联合使用,抗肿瘤活性显著增强,CCR8有望成为继PD-1之后,肿瘤免疫抑制领域的下一代重磅靶点。
https://doi.org/10.1080/20013078.2018.1446660
CCR8结构图
CCR8的主要配体是CCL1,且目前已知CCR8是CCL1的唯一受体。CCL1由癌症干细胞、癌相关成纤维细胞(CAF)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分泌到肿瘤微环境中。它通过激活癌细胞上的CCR8受体,促进癌细胞的增殖、抗凋亡和迁移。此外,CCL1通过激活内皮细胞上的CCR8受体引发血管生成。同时,它还将Tregs招募到肿瘤位点,并促进CD4+ T细胞转化为Tregs细胞。
https://doi.org/10.3390/ijms21207619
癌症过程中的CCL1→CCR8轴
CCR8的其他配体包括CCL8、CCL16和CCL18。CCL8在调控白细胞趋化和炎症反应方面具有重要作用,通过吸引肿瘤相关巨噬细胞来促进肿瘤炎症和抗肿瘤作用。CCL16主要在肝脏中表达,促进癌细胞的肝转移,并增强T细胞和树突状细胞的抗癌作用。CCL18主要存在于肺部和血清中,涉及过敏反应、肿瘤细胞激活和迁移,并通过直接刺激免疫细胞影响免疫功能。
目前,针对CCR8的临床研究主要集中在肿瘤免疫治疗领域。已有多款针对CCR8的抗体药物进入临床试验阶段。其中,BMS-986340、S-531011和LM-108等药物的研究进展较快。
- 百时美施贵宝(BMS)的BMS-986340是全球首个进入临床试验的CCR8靶向单克隆抗体,通过去岩藻糖基化技术显著增强了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。
- Shionogi公司开发的S-531011是一种新型抗人IgG1抗体,选择性作用于肿瘤浸润的Tregs,对CCR8阳性细胞具有显著ADCC活性,并通过中和CCL1-CCR8信号通路抑制肿瘤免疫逃逸。
- 礼新医药自主研发的LM-108是一款靶向CCR8的人源化单克隆抗体。该抗体通过ADCC机制特异性清除肿瘤浸润性Tregs,调节肿瘤微环境,同时不影响外周Tregs的正常功能。
- 国内的和铂医药、普米斯生物等企业也在CCR8领域积极布局,通过自主研发或与国外企业合作,持续推进CCR8靶点药物的研发进程。
靶向CCR8的临床药物(数据来源:药渡)
全长CCR8蛋白
在CCR8靶向药物开发中,全长CCR8蛋白具有明显优势。它保留了受体的完整结构和天然构象,使药物筛选更精准,并提供更接近生理状态的实验条件,确保候选药物在体内的活性和特异性。此外,全长蛋白的功能研究有助于揭示其在免疫调节和肿瘤微环境中的作用机制,为药物开发提供理论支持。
ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台,成功开发了由HEK293系统表达的全长CCR8蛋白,为研究和开发CCR8靶向药物提供了强有力的支持。
全长CCR8蛋白相关产品
高生物活性经抗体结合验证
Immobilized Human CCR8 Protein, Flag,His Tag&Twin-Strep Tag (Cat. No. CC8-H52D6) at 0.5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-CCR8 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-6 ng/mL (QC tested).
高亲和力经SPR验证
Anti-CCR8 captured on Protein A Chip can bind Human CCR8 Protein, Flag,His Tag&Twin-Strep Tag (Cat. No. CC8-H52D6) with an affinity constant of 63.8 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).
推荐阅读:
参考文献
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