打破病毒变异壁垒，开发下一代流感疫苗

流感病毒在抗原漂移的过程中快速获得适应性突变以逃避人类免疫反应，威胁人类健康，影响社会经济发展。接种疫苗为预防流感及其潜在的并发症提供了重要保护。目前可用的流感疫苗从实际的临床应用分为三价流感疫苗和四价流感疫苗。为了打破流感病毒变异的壁垒，实现通用型流感疫苗的突破，研究人员在能够靶向广谱中和抗体的疫苗靶点上进行了多种研究，为下一代流感疫苗研发提供了新思路。除了上述陈耀庆教授团队的流感疫苗研究重要靶点神经氨酸酶NA抗原蛋白之外，HA，NP等也是流感疫苗研发的关键靶点。

血凝素（Hemagglutinin，HA）是流感病毒包膜表面含量最多的糖蛋白，在病毒侵袭和感染过程中起关键作用，天然以三聚体的形式存在于双层类脂膜上，HA蛋白主要识别宿主受体，介导病毒入侵宿主细胞。HA分为2个group，有18种亚型，其中两种来自蝙蝠的H17及H18。HA头部是优势抗原表位，但是高度可变，靶向该表位的抗体大多具有毒株特异性。HA受体识别区（RBS）及茎秆部区（stem）相对更加保守，是广谱性抗体的主要识别表位。Group2 HA在HA1 N38处糖基化，是导致Group1抗体无法识别Group2 HA的重要障碍。但也有少数HA stem抗体如MEDI8852可以克服该障碍，广谱性中和A型流感病毒所有亚型。同时有少数HA stem抗体如CR9114可以交叉保护A型及B型流感病毒^[2]。

图1. 靶向流感病毒HA蛋白的广谱中和抗体

NA蛋白在流感病毒表面以四聚体形式存在，分为9个亚型。NA的主要作用是裂解与 HA结合的唾液酸，使病毒颗粒得以释放并促进病毒传播。不同 NA亚型之间的序列差异较大，但其催化位点残基却表现出显著的保守性。有少数靶向NA催化位点的抗体，如FNI9可以广谱性中和所有NA亚型，包括A型及B型流感病毒^[2]。

图2. 靶向流感病毒NA蛋白的广谱中和抗体

NP在整个进化过程中高度保守且突变率较低，同类型流感病毒的NP具有90%以上的氨基酸同源性。NP为病毒内部蛋白，并不暴露于病毒表面，也不表达于感染细胞表面，因此主要诱导机体产生细胞反应，是细胞毒性T淋巴细胞 （CTL）识别的主要抗原，CTL通过识别病毒感染细胞表面MHC-I分子呈递的NP抗原肽，破坏病毒感染细胞，从而消灭病毒,因此NP通常作为广谱流感疫苗设计的重要靶点。

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The kit has been tested to specifically identify Influenza A [A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)] viruses Hemagglutinin (HA), Influenza A [Victoria/4897/2022 (H1N1)] viruses Hemagglutinin (HA) and Influenza A [Wisconsin/67/2022 (H1N1)] viruses Hemagglutinin (HA) , and do not identify Influenza A Virus (A/Thailand/8/2022) & (A/Massachusetts/18/2022) HA (H3N2) , Influenza A [A/Darwin/6/2021 (H3N2)] Hemagglutinin (HA) and Influenza A [A/Darwin/9/2021 (H3N2)] Hemagglutinin (HA) Protein.

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参考文献

[1]Yue X, Zhong C, Cao R, et al. CircRNA based multivalent neuraminidase vaccine induces broad protection against influenza viruses in mice[J]. npj Vaccines, 2024, 9(1): 170.

[2]Sun X, Ma H, Wang X, Bao Z, Tang S, Yi C, Sun B. Broadly neutralizing antibodies to combat influenza virus infection. Antiviral Res. 2024 Jan;221:105785. doi: 10.1016/j.antiviral.2023.105785. Epub 2023 Dec 23. PMID: 38145757.