【类器官应用篇】脑类器官：探索神经疾病与药物研究的新前沿

神经系统疾病如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）由于发病机制复杂且缺乏有效治疗手段，一直是医学研究的难题。传统研究方法如动物模型和2D细胞，受限于物种差异或对疾病复杂性模拟不足，难以全面揭示病理机制。诱导多能干细胞（iPSCs）技术和3D类器官技术的兴起，为研究提供了高度仿生的人类脑组织模型——脑类器官。脑类器官能够模拟人脑发育、神经网络形成及多种细胞类型之间的复杂交互，广泛应用于疾病建模、基因治疗工具筛选以及药物评估等领域，为精准医学提供了有力支持。

图1. ACRO脑类器官分化的实验流程图

AD和PD是由异常蛋白质聚集引起的神经退行性疾病。iPSC来源的脑类器官通过模拟这些疾病的病理机制，能够在体外有效地重现Tau蛋白或α-突触核蛋白（α-syn）的异常聚集，进而帮助研究人员深入探究疾病的早期病理变化，并为潜在的治疗策略提供实验依据。

利用脑类器官分化试剂盒（Cat. No. RIPO-BWM001K）分化的脑类器官，与不同浓度的Tau预制前体纤维（Pre-formed Fibrils, PFFs）共同孵育，构建AD模型（图2）。Tau PFFs的加入显著诱导了Tau的聚集，随着PFFs浓度的增加，Tau聚集程度加剧，表现为p-Tau181表达的上调（Cat. No. PT1-Y2073）。

图2. Tau PFFs诱导脑类器官中的Tau聚集

利用脑类器官分化试剂盒（Cat. No.  RIPO-BWM001K）分化的脑类器官，与不同浓度的α-syn PFFs共同孵育，构建PD模型（图3）。加入α-syn PFFs后，MAP2和TH的表达被破坏，表明成熟神经元（MAP2）和多巴胺能神经元（TH）受到了α-syn PFFs的损伤。

图3. α-syn PFFs诱导脑类器官中的神经元损伤

腺相关病毒（AAV）载体广泛应用于基因治疗，其血清型的选择对基因传递的成功至关重要。利用脑类器官作为筛选平台，可以在高度模拟人脑复杂环境的条件下，精确评估不同AAV血清型的转导效果，从而筛选出最有效的血清型，有助于提高AAV载体在神经组织中的靶向传递能力和基因表达效率。

利用不同血清型的AAV载体转导生长了101天的脑类器官（Cat. No.  CIPO-BWL002K），通过荧光显微镜观察显示（图4），与其他血清型相比，IVB-2血清型在转导后的脑类器官中显示出更高的GFP表达水平，表明其在转导效率方面优于其他血清型，是基因治疗中更具有潜力的载体。

图4. 不同AAV血清型转导脑类器官后的GFP荧光表达

GABA（γ-氨基丁酸）是一种重要的抑制性神经递质，通过作用于GABA受体，降低神经元的活动性，起到平衡神经兴奋性的作用。GABA及其受体介导的信号传导系统的功能失调可能导致神经元兴奋性过高，进而引发各种神经系统疾病或功能障碍。

Muscimol（蝇蕈碱）是一种A型GABA（GABAA）受体激动剂，可通过激活GABAA受体增强GABA对神经元活动的抑制作用。利用Muscimol处理脑类器官，观察其对神经元活动的影响（图5）。对照组脑类器官显示出强烈的网络爆发活动和较高的尖峰放电频率，反映出神经元的高活性。而Muscimol处理的脑类器官表现出网络爆发活动显著减弱，尖峰放电频率明显降低，表明Muscimol通过激活GABA受体有效抑制了神经元的兴奋性。

图5. Muscimol处理对脑类器官神经活动的影响

Picrotoxin（木防己苦毒素）是一种GABAA受体拮抗剂，能够阻断GABAA受体介导的抑制性信号，从而解除对神经元活动的抑制。在Picrotoxin处理后的脑类器官中（图6），观察到同步的网络爆发活动，表明神经元之间的突触连接已建立，这种同步爆发通常被认为是神经元网络突触连接成熟的标志。因此，Picrotoxin通过阻断GABAA受体的抑制作用，促进了神经元的活动和网络的成熟。

图6. Picrotoxin处理对脑类器官神经活动的影响

脑类器官作为一种高度仿生的三维神经模型，正逐步成为神经疾病研究和药物研发的核心平台。通过模拟复杂的神经系统环境，脑类器官不仅能够有效重现AD、PD等神经退行性疾病的早期病理变化，还能为基因治疗和神经药物评估提供精准的实验工具。ACROBiosystems百普赛斯将继续致力于类器官技术的研发与应用，推动神经系统疾病研究与药物开发的进步，为全球患者带来更多的治疗希望与选择。

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参考文献

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