双剑合璧，免疫检查点抑制剂联合治疗图鉴

近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在癌症治疗领域取得了显著突破。这些药物通过解除肿瘤微环境中的免疫抑制机制，激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。然而，尽管ICIs在多种癌症类型中显示了显著疗效，但仍有相当一部分患者对单一药物治疗无响应或产生耐药性。因此，研究人员开始探索ICI与其他疗法的联合使用，以期提高治疗效果并扩大受益人群。

为了克服单一药物治疗的局限性，研究人员提出了多种联合治疗方案，包括ICI与ICI的联合、ICI与化疗的联合、ICI与抗血管生成药物的联合等。

当前获批的（左侧）和新兴的（右侧）免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗策略

CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用是ICI治疗的典型组合。CTLA-4抑制剂在T细胞激活阶段发挥作用，而PD-1/PD-L1抑制剂则在T细胞效应阶段起效。这种联合治疗能够全面激活免疫系统，覆盖免疫反应的多个阶段。

最早成功的ICI联合治疗案例之一是纳武利尤单抗（PD-1单抗，O药）与伊匹木单抗（CTLA-4单抗，Y药）的组合，用于晚期黑色素瘤患者的治疗。多项临床试验结果显示，这种O+Y双ICI联合治疗显著提高了患者的客观缓解率和总生存期。例如，CheckMate 067试验表明，联合治疗组的3年总生存率达到58%，而单独使用任一药物的生存率分别为52%（纳武利尤单抗）和34%（伊匹木单抗）。尽管O+Y组合治疗肿瘤疗效显著，但是安全性有待提升。

此外，其他ICI组合也在不同类型的癌症中进行了探索，如PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂的联合应用。LAG-3是一种负调控因子，其表达上调可抑制T细胞活性。研究表明，LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂联合使用能够进一步增强抗肿瘤免疫反应。

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化疗药物不仅可以直接杀死癌细胞，还可以通过诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）来激活免疫系统。ICD是指化疗药物诱导癌细胞死亡时释放出的危险信号，这些信号可以激活树突状细胞（DCs），进而增强抗肿瘤免疫反应。因此，ICI与化疗的联合使用成为一种重要的治疗策略。

例如，KEYNOTE-189试验评估了帕博利珠单抗与铂类化疗联合治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌的效果。结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期显著延长，达到了8.8个月，而单独化疗组仅为4.9个月。这表明ICI与化疗的联合使用可以在多个层面上增强抗肿瘤免疫反应，从而提高治疗效果。

抗血管生成药物通过抑制肿瘤新生血管形成，减少肿瘤组织的血液供应，从而抑制肿瘤生长。研究表明，抗血管生成药物与ICI联合使用可以改善肿瘤微环境，增强免疫效应。

卡瑞利珠单抗是一种针对PD-1的人源化单克隆抗体，它能够阻断PD-1与其配体之间的相互作用，从而恢复和增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。阿帕替尼则是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2），通过抑制新生血管形成来阻止肿瘤的营养供应，进而抑制肿瘤生长。

2025年1月14日，中山大学附属第一医院妇科覃舒行博士在“妇科临床前沿新进展”报告会上，分享了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期宫颈癌患者的长期生存结果及免疫检查点抑制剂（ICIs）再治疗的效果。研究显示，这种联合治疗在晚期宫颈癌患者中具有显著的抗肿瘤效果和良好的安全性，特别是在早期治疗阶段。长期随访数据进一步证明了其强大、持续和持久的疗效，且未发现新的安全信号。此外，研究还首次报告了晚期宫颈癌患者接受ICI再治疗的数据，为初次PD-1抑制剂联合治疗进展后的患者后续治疗提供了有价值的见解。

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Lee HH等研究人员探讨了癌症疫苗与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗的潜力。他们通过比较鞭毛蛋白佐剂的E7短肽和长肽疫苗的抗肿瘤活性，发现E7-LP35疫苗（FlaB-LP35Vax）的抗肿瘤效果显著优于其他疫苗。进一步研究显示，FlaB-LP35Vax与抗PD-1抗体联合使用时，治疗效果显著提升。这表明在联合免疫治疗中，肿瘤抗原的选择和免疫细胞的协同作用至关重要，为未来癌症治疗提供了新的方向。

宜联生物与阿斯利康合作，探索B7H3 ADC+PD-L1联用。2025年1月，宜联生物宣布与阿斯利康建立临床研究合作，基于在临床前研究中展现出的联用协同效应，共同探索阿斯利康免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合宜联生物靶向B7H3的抗体偶联药物YL201治疗多种实体瘤的潜力。

双方将启动一项多中心、开放性、I/Ib期研究，评估YL201联合度伐利尤单抗在实体肿瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学。度伐利尤单抗已在中国和美国等多个国家和地区获批单药或联合化疗用于多种实体瘤的治疗。YL201在2024年ESMO年会上公布的临床I/II期试验结果显示，对多种实体瘤有效且安全。此次合作旨在进一步探索这种联合治疗的可能性。

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经 SEC-MALS 验证，人源CTLA-4, His Tag (Cat. No. CT4-H52H9) 的纯度超过90%，且该蛋白的分子量约为 45-60 kDa。

Immobilized Human LAG-3, His Tag (Cat. No. LA3-H5222) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human LAG3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.2-4 ng/mL (QC tested).

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Serial dilutions of Human TIGIT Neutralizing antibody were added into Human TIGIT, Fc Tag (Cat. No. TIT-H5254): Biotinylated Human CD155, Fc,Avitag (Cat. No. CD5-H82F6) binding reactions. The half maximal inhibitory concentration (IC50) is 0.55834 μg/mL (Routinely tested).

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Loaded Anti-OX40 MAb(Human IgG1) on AHC Biosensor, can bind Human OX40 Protein, His Tag (Cat. No. OX0-H5224) with an affinity constant of 6.03 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

Anti-LAG-3 MAb (Human IgG1) captured on CM5 chip via Anti-Human IgG Fc antibodies surface, can bind Human LAG-3, His Tag (Cat. No. LA3-H5222) with an affinity constant of 4.57 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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Quantitative Analysis of CTLA-4 x OX40 Bispecific Antibody in Human Serum by Intact Assay.

Immobilized Human OX40 Protein, His Tag (MALS verified) (Cat. No. OX0-H5224) at 2 μg/mL, add increasing concentrations of CTLA-4 x OX40 bispecific antibody in 50% Human serum and then add Biotinylated Human CTLA-4, His, Avitag (Cat. No. CT4-H82E3) at 0.2 μg/mL. Detection was performed using HRP-conjugated streptavidin with sensitivity of 4 ng/mL (Intact assay, Routinely tested).