CD40是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要表达于抗原呈递细胞（如B细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表面。其配体CD40 Ligand则主要表达于活化的T细胞表面。二者之间的相互作用在免疫反应中至关重要，特别是在B细胞激活、抗体生成以及炎症细胞（如巨噬细胞和淋巴细胞）的增殖中发挥关键作用。此外，CD40-CD40L信号通路还参与了多种病理过程，包括自身免疫病、炎症性疾病、癌症等。
目前，针对CD40/CD40L的药物开发主要集中在单克隆抗体上。大多数抗体研究都聚焦于CD40激动剂（Agonists）和拮抗剂（Antagonists）。激动剂主要用于肿瘤领域的治疗，而拮抗剂则被探索用于治疗自身免疫性疾病等病症。在过去二十年中，由于剂量限制性副反应的影响，CD40激动剂的研发进展缓慢，导致包括罗氏、艾伯维和诺华在内的多家大型药企在这一领域遭遇挫折，如罗氏的CD40单抗selicrelumab因副作用过大已被剔除管线。这些大药企在肿瘤治疗方面的失败后，转向自身免疫病领域寻求突破。优时比与渤健联合开发的Dapirolizumab Pegol已进入针对系统性红斑狼疮（SLE）的III期临床试验，并在中国获批临床。赛诺菲与ImmuNext合作开发的Frexalimab在多发性硬化（MS）和I型糖尿病的II期试验中显示良好疗效和耐受性，并在中国启动III期临床试验。信达生物的IBI355也在原发性干燥综合征患者中启动I期临床试验，为国内免疫治疗领域带来新突破。这些进展为多种自身免疫疾病的治疗提供了新的希望。此外，小干扰RNA（siRNA）和融合蛋白与多肽等新一代分子治疗也正在开发中，旨在减少CD40蛋白表达或结合不同靶点以提高疗效。
在这一背景下，Aman Mebrahtu等人的研究开发了一种新型的双特异性CD40激动剂抗体BiA92_HF，该抗体可以快速形成抗体-多肽偶联物（ADAC）偶联物，旨在促进多肽抗原递送到CD40表达细胞，同时结合CD40激动活性，从而增强T细胞增殖和抗肿瘤免疫反应。研究团队利用噬菌体展示技术筛选出新型的人类CD40激动剂，并将其重新格式化为IgG2亚型的全长抗体。实验结果表明，BiA92_HF在体外能够激活树突状细胞和B细胞，在体内能够诱导CD8+和CD4+ T细胞的特异性增殖，增殖倍数分别为10-15倍和2-7倍。在小鼠肿瘤模型中，BiA92_HF显示出显著的治疗效果和提高的安全性，能够完全清除肿瘤，并对肿瘤生长产生远处影响。与临床评估的抗CD40激动剂抗体selicrelumab相比，BiA92_HF与pTag9aa-E744-62联合治疗组的总体生存率显著提高，且未引起明显的体重下降或肝毒性。这项研究为未来的临床研究提供了有力的证据，表明BiA9*2_HF作为一种新型的双特异性CD40激动剂抗体，具有改善T细胞增殖和抗肿瘤免疫反应的潜力，且在多个物种中显示出低毒性特征。
ADAC技术的主要工作流程和优势概述
近年来，随着科学研究的不断深入，CD40及其配体CD40L的角色已经超越了其在自身免疫和癌症中的传统认知，展现出在多种神经疾病治疗中的潜在价值。
Zhou等人探讨CD40-CD40L在神经疾病中的作用以及针对CD40系统的治疗进展，阐释了CD40-CD4L在多种神经疾病中的作用机制，并概述了针对CD40-CD40L系统的治疗策略，包括抑制神经炎症和增强肿瘤细胞溶解。具体来说：
创伤性脑损伤（TBI）：在TBI中，CD40和CD40L在损伤部位的巨噬细胞和小胶质细胞上表达，sCD40L被认为是TBI患者预后不良的生物标志物。
阿尔茨海默病（AD）：CD40-CD40L相互作用与炎症成分有关，影响淀粉样前体蛋白（APP）处理和tau磷酸化，促进神经纤维缠结和β-淀粉样斑块的形成。
帕金森病（PD）：CD40信号激活可导致多巴胺能神经元的选择性丢失，这可能是PD发病机制的一部分。
缺血性中风：CD40信号在动脉粥样硬化病变中与CD40共表达，且CD40L可减少动脉粥样硬化斑块的稳定性。
癫痫：血浆sCD40L水平和白细胞CD40表达显著升高，提示其在癫痫发生中的潜在作用。
中枢和周围神经损伤：CD40+小胶质细胞增加，促进CD40L+ T细胞的浸润和细胞因子介导的损伤。
多发性硬化症（MS）：CD40L表达的T细胞浸润中枢神经系统并激活小胶质细胞上的CD40受体，释放细胞因子、一氧化氮和基质金属蛋白酶，增加脱髓鞘。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）：CD40信号上调，促使开发针对CD40L的单克隆抗体，该抗体在小鼠模型中延迟了瘫痪的发作并延长了生存期。
重症肌无力（MG）：CD40信号对于B细胞激活和抗原特异性抗体产生是必需的，CD40L基因敲除小鼠对MG诱导完全抵抗。
脑肿瘤：CD40/CD40L轴在原发性和继发性脑肿瘤的进展和治疗中起着作用，CD40/CD40L表达增加与良好预后相关，但也有研究表明CD40表达与患者生存负相关。
基于上述研究发现，科学家们提出了两种主要的治疗策略：
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1. 抑制CD40介导的神经炎症：大多数用于治疗自身免疫和神经炎症疾病的CD40疗法是针对CD40或CD40L的拮抗性单克隆抗体，可以单独使用或与其他抗体、化疗药物和/或皮质类固醇联合使用。
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2. 利用CD40介导的炎症细胞募集增强肿瘤溶解：CD40结合启动B和T细胞的抗原特异性激活，连接先天和适应性免疫，激活自然杀伤细胞以杀死肿瘤，并增强抗原呈递细胞如巨噬细胞的抗原呈递和共刺激能力。
神经炎症中的 CD40–CD40L通路的作用
CD40/CD40L通路的深入研究为多种疾病的治疗提供了新的思路和策略。随着对这一通路认识的不断深化，我们正逐步揭开其在免疫调节中所扮演的角色，并探索其在临床治疗中的潜力。全球范围内的药企正通过不懈的努力，推动CD40/CD40L靶向药物的研发，以期为患者带来更有效、更安全的治疗选择。
为了满足市场对CD40及CD40L相关药物的研发需求，ACROBiosystems百普赛斯开发优化了一系列相关产品，包括高质量靶点蛋白：CD40L过表达细胞株以及CD40报告基因细胞株。这一系列产品可满足从免疫、抗体筛选和表征、细胞功能验证、信号通路研究到后期的生产质控全流程，协助加速多种疾病药物的研发。
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靶点蛋白：高纯度CD40/CD40L蛋白，CD40L三聚体结构经SEC-MALS验证、高生物活性经ELISA/BLI等验证。
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功能细胞株：
⑴CD40报告基因细胞株：基于明确MOA设计，稳定传代超20代，适用于筛选可以结合并激活 CD40 的受体或激动剂抗体
⑵CD40过表达细胞株：表达活性经FACS验证，确保了其在研究和药物开发中的可靠性和有效性。
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The purity of Mouse CD40 Ligand Protein, His Tag (Cat. No. CDL-M5248) is more than 95% and the molecular weight of this protein is around 50-65 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Human CD40 Protein, Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. CD0-H5253) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Immobilized Biotinylated Human CD40 Ligand Protein, Avitag,His,Flag Tag (Cat. No. CDL-H82Db) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human CD40 Protein, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) with a linear range of 0.5-8 ng/mL (Routinely tested).
Loaded Human CD40 Protein, Fc Tag (Cat. No. CD0-H5253) on Protein A Biosensor, can bind Human CD40 Ligand, His,Flag Tag, premium grade (Cat. No. CDL-H52Db) with an affinity constant of 1.58 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (QC tested).
FACS analysis shows that Human CD40 Ligand Protein, Fc Tag, premium grade (Cat. No. CDL-H5269) can bind to 293T-CD40 cells surface CD40. The concentration of Human CD40 Ligand is 0.3 μg/mL (Routinely tested).
FACS analysis shows that Biotinylated Human CD40 Protein, Avitag,His Tag (Cat. No. CD0-H82E8) can bind to 293T cells overexpressing human CD40L. The concentration of Biotinylated Human CD40 is 3 μg/mL (Routinely tested).
Human CD40 Ligand Protein, Fc Tag, premium grade (Cat. No. CDL-H5269) stimulates secretion of IL-6 by human B cells. The ED50 for this effect is 9.68-11.48 ng/mL in the presence of 5 ng/mL of Recombinant Human IL‑4 (Routinely tested).
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