【内毒素专题二】重组C因子检测技术在制药工艺中的应用

在医疗产业蓬勃发展的当下，血液制品、疫苗、重组蛋白、克隆抗体、医疗器械等领域的产品质量与安全性愈发受到关注。内毒素的存在如同一颗隐藏的“定时炸弹”，不仅严重威胁患者安全，还可能揭示制剂或器材在生产工艺中存在重大缺陷，导致产品污染。因此，内毒素质控已然成为制药工艺里至关重要的监测及控管环节。在多种内毒素检测方法中，重组C因子内毒素检测技术凭借其独特优势，在制药工艺中发挥着不可替代的作用。

过去，制药行业常用的内毒素检测方法有鲎试剂法和家兔热原法。鲎试剂法通过鲎血液中的变形细胞溶解物与内毒素发生凝集反应进行检测，但其局限性包括对鲎资源的过度依赖导致不利于生态平衡，以及不同批次鲎试剂间的差异导致对同一内毒素样本的检测结果存在偏差，影响检测结果的准确性和可靠性。家兔热原法通过观察家兔体温变化来判断样品是否含有内毒素，尽管该方法能反映内毒素对生物的影响，但实验过程繁琐，需大量实验动物，且个体差异大、成本高、周期长，而且该方法检测灵敏度较低，可能存在漏检情况。

重组C因子内毒素检测技术是基于内毒素激活鲎凝血级联反应中的C因子这一机制发展而来，通过基因工程技术合成重组C因子。当重组C因子与样品中的内毒素接触时，会发生特异性结合并被激活，激活后的重组C因子引发一系列酶促反应，最终通过检测荧光读值得出内毒素含量。这种检测方法能够高度特异性地识别内毒素，避免了其他物质的干扰。

在制药过程中，原材料的质量直接关系到最终产品的质量和安全性。对于血液制品、疫苗等生物制品来说，原材料中的内毒素污染可能在生产过程中不断积累，对产品质量造成严重影响。通过在原材料采购环节应用重组C因子内毒素检测技术，可以对每一批次的原材料进行严格检测，确保其符合内毒素限量标准。例如，在血浆制品生产中，对采集的血浆进行内毒素检测，能够有效防止因血浆污染导致的产品质量问题。

制药工艺中的各个生产环节都有可能引入内毒素污染，因此对生产过程进行实时监控至关重要。在药品生产过程中，通过定期对生产设备、管道、中间产品等进行重组C因子内毒素检测，可以及时发现内毒素污染的源头，并采取相应的措施进行清洁和消毒。例如，在疫苗生产过程中，对发酵罐、过滤器等关键设备进行在线检测，一旦发现内毒素含量超标，能够立即停止生产，对设备进行清洗和灭菌处理，避免污染进一步扩大。

成品质量检测是确保药品安全有效的关键步骤的最后一道防线。在药品生产完成后，需要对每一批次的成品进行全面的质量检测，内毒素检测是必不可少的一项。以医疗器械产品举例，过往发生数件因细菌内毒素超标导致的不良事件及产品召回。例如，因医院使用的一次性输液器内毒素不合格，导致22名患者出现输液反应。而即便内毒素检测合格，若未按指示使用，过快的输液速度仍可能导致毒素摄入过多，影响健康。Tidswell的研究显示，2008至2021年间，美国FDA报告的因细菌内毒素问题召回的产品中，95%为医疗器械。因此，医疗器械的内毒素检测已成为监管中重要的一环。重组C因子内毒素检测技术能够准确快速地检测成品中的内毒素含量，判断其是否符合质量标准，为药品和医疗器械的质量控制提供科学依据，保障患者安全。

重组C因子内毒素检测技术在制药工艺中具有重要应用，能够有效提高药品和医疗器械的安全性。更重要的是，多国药典已认可重组C因子法作为细菌内毒素检测的标准方法，并允许使用重组试剂来减少鲎试剂的使用量。例如，2020版中国药典附录了重组C因子法，将其作为内毒素检测的补充方法；2024年美国药典批准将此法纳入USP<86>；2023年欧洲药典也明确了该方法及验证要求。

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参考文献 : 

1.许朝生, 吴少海。重组C因子法在医疗器械细菌内毒素检测中的应用前景；

2.国家药品监督管理局体外循环器械重点实验室（广东广州 510663）。