2025年1月6日，诺华在mAbs期刊上发布的文章《A bispecific antibody-drug conjugate targeting pCAD and CDH17 has antitumor activity and improved tumor-specificity》，介绍了其开发的靶向pCAD（CDH3）和CDH17的双特异性抗体偶联药物（ADC）。2025年1月2日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，先声药业旗下先祥医药申报的1类新药注射用SIM0505获批临床试验默示许可，开发的靶向CDH6的ADC用于治疗卵巢癌和肾癌等恶性肿瘤。
钙黏蛋白（Cadherin，CDH）是一类在细胞黏附过程中起关键作用的跨膜蛋白家族，根据结构不同可分为经典钙黏蛋白、桥粒钙黏蛋白、原钙黏蛋白、七次跨膜钙黏蛋白和FAT样钙黏蛋白等。它们的主要功能是介导细胞间Ca2+依赖的同型或异型黏附，而且涉及多种信号传导包括Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、Rho GTPase和NF-κB等通路，从而调控相互黏附细胞间的行为，CDH功能异常可能促进癌症进展和转移。钙黏蛋白家族在多种癌症中的功能异常已被广泛研究，且不同成员在不同类型的肿瘤中扮演着重要角色。以下是几种典型钙黏蛋白在肿瘤中的作用，它们在肿瘤进展、转移及恶性特征中的参与机制。
CDH17主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，在健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中表达极低或几乎不表达。其主要功能是通过介导钙依赖性细胞间粘附，维持细胞间的结构和形态完整性。CDH17的异常表达可通过调控Wnt/β-catenin和MAPK信号通路，且与整合素信号发生交叉作用，进而抑制细胞凋亡。研究表明，CDH17功能紊乱与肿瘤细胞的浸润、转移密切相关，提示其在肿瘤的发生发展过程中可能发挥重要作用。
CDH6的减少可能削弱细胞间的黏附，使肿瘤细胞更容易脱离原发灶并发生转移。由于CDH6在肿瘤组织中高表达，在正常组织中表达较少，并且抗体与其结合后ADC药物能够迅速被内吞，因而CDH6成为ADC开发新的热门靶点。
在乳腺癌中，CDH3的异常表达与肿瘤的侵袭性和转移潜能相关，其高表达可能促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，帮助肿瘤细胞突破基底膜，进入周围组织和血管，从而增加肿瘤转移的风险。
在乳腺癌、结直肠癌等肿瘤中，CDH9 的表达下调可能会导致细胞间黏附力下降，使得肿瘤细胞更容易发生侵袭和转移。此外，CDH9的表达缺失还与肿瘤的恶性程度和不良预后相关。
CDH10基因突变可能与人类肺鳞癌和结直肠癌有关。在肿瘤发生发展过程中，CDH10 表达异常可能影响肿瘤细胞之间的黏附能力，进而影响肿瘤细胞的侵袭和转移能力。
由此可见，CDH17、CDH6、CDH3等在不同类型肿瘤中的表达异常与肿瘤的侵袭性、转移潜力以及患者的预后密切相关。深入研究CDH及其在肿瘤中的作用有助于理解癌症发生机制，并为临床治疗提供新的靶点和策略。目前靶向CDH家族蛋白已有多种药物及疗法正在积极研发中，包括ADC、双抗以及CAR-T等。
诺华开发的靶向pCAD和CDH17的双特异性抗体偶联药物通过精准靶向肿瘤细胞并减少对正常组织的毒性。研究人员首先评估了CDH3和CDH17在人类癌症和正常组织中的表达，随后筛选出7个候选抗体，基于亲和力和活性，最终选择了在双靶点表达的肿瘤细胞中活性最强的双抗。通过丙氨酸扫描突变调整pCAD臂的亲和力，有效降低了在仅表达pCAD的正常组织中的毒性。改造后的双抗ADC在CDX模型中显示出显著的抗肿瘤活性，展现了更强的肿瘤特异性和疗效。这一研究为癌症治疗提供了新的方向，尤其在克服肿瘤异质性方面具有重要意义。
图2.pCAD x CDH17 mmAE ADC (bispecific ADC) has anti-tumor activity in dual flank mouse models.
DOI: 10.1080/19420862.2024.2441411
2025年1月6日，先声药业集团旗下抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，其自主研发的CDH6抗体偶联药物（ADC）SIM0505于2025年1月2日获得中国国家药品监督管理局签发的临床试验批准通知书，拟开展针对晚期实体瘤的临床试验。
2024年12月28日，SIM0505的新药临床试验申请(IND)已获得美国药品监督管理局（FDA）批准。Sim0505是一款靶向CDH6的ADC，主要用于治疗晚期实体瘤，特别是卵巢癌和肾癌。Sim0505的能够迅速被内吞，从而在肿瘤细胞中有效地发挥作用。
2023年，MSD引进了第一三共的CDH6 ADC Raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000）。在2023年ESMO大会上，第一三共公布了R-DXd在先前接受过四线治疗的50例宫颈癌患者中的Ⅰ期结果，50例先前接受过四线治疗的宫颈癌患者ORR达46%，DCR达98%，mDoR达11.2个月，mPFS达7.9个月。考虑到末线宫颈癌治疗手段有限，CDH6 ADC有望填补这一空白市场。
2023年10月31日，美国FDA批准了全球首款CDH17靶向的CAR-T细胞疗法CHM 2101的IND申请，CHM 2101项目早期研究发现，在肿瘤异种移植或原发小鼠模型中，该疗法完全消除了表达CDH17的神经内分泌肿瘤（NET）和胃肠道癌细胞（GIC），CHM 2101项目研究表明，CDH17 CAR-T相比其他靶向的同类疗法表现出优越的安全性，对同样表达CDH17的正常肠上皮细胞无毒性。接受治疗的小鼠的小肠和结肠完好无损，其胃、胰腺、心脏、肝脏和肾脏中也未观察到明显的结构损伤。研究推测CDH17被隔离并隐藏于肠上皮细胞之间的紧密连接处的健康组织间，而CAR-T细胞不能到达或结合到该位置，是一个潜在的较为安全的实体瘤靶点。
为助力ADC单抗、双抗以及CAR-T等相关疗法的研究，ACROBiosystems百普赛斯开发了CDH17、CDH6、CDH3、CDH9、CDH10等一系列高质量Cadherin家族蛋白，覆盖Human、Mouse、Cynomolgus、Rat等多个种属及多种标签，具有高纯度及高生物活性，可用于免疫、抗体筛选、种属交叉验证、质控放行、药代动力学研究、CAR阳性率检测等多种应用场景。
The purity of Biotinylated Cynomolgus Cadherin-17 Protein, His,Avitag (Cat. No. CA7-C82E8) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 105-135 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Human Cadherin-17, His Tag (Cat. No. CA7-H52H3) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti Cadherin-17, Human IgG1 with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).
Immobilized Biotinylated Human Cadherin-6 Protein, His,Avitag (Cat. No. CA6-H82E3) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human Anti-Cadherin-6 with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).
Anti-Cadherin-17 antibody captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human Cadherin-17, His Tag (Cat. No. CA7-H52H3) with an affinity constant of 2.9 μM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
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