IL-2药物开发策略解读篇：偏向性调节

在免疫治疗的广阔天地里，白细胞介素-2（IL-2）作为一把双刃剑，虽能激活免疫细胞有效抗击肿瘤，但可能因高毒性副作用限制其临床应用。为了更加精准地驾驭这把双刃剑，研究者们正积极探索IL-2药物的多种开发策略，力求在增强疗效的同时减少副作用。往期，我们已对IL-2药物修饰技术进行了详细阐述（IL-2药物开发策略解读篇：药物修饰）。本期，我们将继续这一系列解读，深入探索偏向性调节在IL-2药物开发中的应用及其潜力。

偏向性调节策略正成为应对IL-2治疗挑战的新途径。该策略的核心在于精细调控IL-2与其受体的结合，以优化免疫激活效果并减少副作用。IL-2受体分为两类：一类是由α链（CD25）、β链（CD122）和γ链（CD132）组成的高亲和力三聚体（IL-2Rαβγ），在调节性T细胞（Tregs）上和ILC2细胞上组成性表达，并在效应T细胞（Teffs）、活化的B细胞和单核细胞上瞬时表达；另一类是仅含β链和γ链的二聚体（IL-2Rβγ），在Teffs、记忆T细胞和NK细胞上组成性表达。由于IL-2受体的不同亚型在免疫细胞上的分布和表达水平存在差异，因此可以通过设计针对特定受体的IL-2变体或类似物来实现偏向性调节。

IL-2在免疫反应中的作用

由IL-2Rβ和IL-2Rγ形成的中等亲和力的二元复合物受体IL-2Rβγ，主要表达在NK细胞和CD8+记忆T细胞上。高浓度的IL-2在饱和Treg细胞后，会结合到这些细胞上的IL-2Rβγ受体，激活NK细胞和CD8+T细胞，增加抗癌活性。

NKTR-214是Nektar公司研发的首款专为结合不含α链的IL-2受体复合物（即IL-2Rβγ）设计的药物。这款偏向性IL-2Rβγ激动剂曾吸引百时美施贵宝（BMS）投入36亿美元共同探索其与Opdivo或Opdivo+Yervoy联用治疗多种肿瘤的可能性，激发了IL-2R激动剂领域的研发活力。然而，在转移性黑色素瘤的三期临床试验未能达成主要疗效指标（PFS和ORR），这一结果对Nektar的股价造成重创，也给偏向性IL-2药物的研发带来了挑战，其他类似药物在临床试验中也未取得理想结果。

IL-2Rα偏向

IL-2Rα（CD25）是IL-2受体复合物的一个组成部分。低浓度的IL-2优先结合在Treg细胞上组成型表达的高亲和力三元复合物受体（IL-2Rαβγ），因此低剂量IL-2可激活Treg细胞，诱导免疫耐受，用于治疗自身免疫性疾病。然而，通过设计IL-2Rα偏向性药物，也可以特异性地激活表达IL-2Rα的免疫细胞，如PD-1+CD25+ T细胞和Treg细胞，同时减少对其他免疫细胞的非特异性激活，从而降低毒性。

信达生物研发的IBI363是PD-1/IL-2双特异性融合蛋白药物， IL-2臂经过了设计改造，保留了其对IL-2Rα的亲和力，但削弱了对IL-2Rβ和IL-2Rγ的结合能力，以此降低毒性；而PD-1结合臂可以同时实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。这款具有IL-2Rα偏向性的创新药物，能够有效结合表达CD25的免疫细胞群体，特别是PD-1+CD25+ T细胞及Treg细胞，通过提升Teff与Treg的比例，显著增强了抗肿瘤免疫反应，并有效减轻了传统IL-2治疗伴随的毒性反应。在涉及数百名对免疫检查点抑制剂（IO）治疗耐药的肺癌患者、黑色素瘤患者，以及对IO治疗无响应的“冷肿瘤”肠癌患者等多个关键肿瘤类型的I期临床研究中，IBI363取得了积极的数据，彰显了其作为下一代免疫治疗基石药物的巨大潜力。

IBI363及其作用机制

再生元开发的PD1-IL2Rα-IL2的设计和信达IBI363不同，是一种创新的遮蔽型PD-1/IL-2药物，通过在PD-1抗体的C末端连接IL-2Rα和IL-2，实现了对IL-2功能的弱化以提高给药窗口。该药物能够选择性地在PD-1+T细胞上重新构建IL-2Rαβγ的激动作用，促进具有高度功能性效应子特征的肿瘤浸润型PD-1+CD8T细胞的扩增，并在多种肿瘤模型中展现出优异的疗效。与NT-IL2或PD-1-IL2相比，PD1-IL2Rα-IL2在相同剂量下具有更好的安全性。此外，该药物还能与CD3双特异性抗体和CAR-T等T细胞免疫疗法结合使用，展现出强劲的疗效，为肿瘤治疗提供了新的策略。

PD1-IL2Rα-IL2及其作用机制

IL-2偏向性药物的开发为免疫治疗提供了新的策略和方向。通过特异性地激活不同的IL-2R亚基组合，这些偏向性药物能够增强抗肿瘤免疫反应，同时减少全身毒性，提高治疗安全性。未来，随着对IL-2及其受体信号传导机制的深入理解，以及新型药物递送系统和免疫联合疗法的不断发展，IL-2偏向性药物有望在肿瘤治疗和自身免疫性疾病治疗中发挥更加重要的作用。

Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5257) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human IL-2, Tag Free with an affinity constant of 40.6 pM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

Human IL-2RB&IL-2RG Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5254) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human IL-2, Tag Free with an affinity constant of 0.279 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).

Immobilized Biotinylated Human IL-2, His,Avitag (Cat. No. IL2-H82E4) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human IL-2RB&IL-2RA&IL-2RG, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILG-H5257) with a linear range of 0.4-6 ng/mL (QC tested).

Immobilized Human IL-2 Protein, premium grade (Cat. No. IL2-H5215) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-2RB&IL-2RG Heterodimer Protein, Fc Tag&Fc Tag (MALS verified) (Cat. No. ILG-H5254) with a linear range of 2-156 ng/mL (QC tested).

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1.Wu, Jiaxi, et al. "A PD-1-targeted, receptor-masked IL-2 immunocytokine that engages IL-2Rα strengthens T cell-mediated anti-tumor therapies." Cell Reports Medicine 5.10 (2024).

2.Wu, Weiwei, et al. "IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+ CD8+ T cells." Nature Cancer 4.9 (2023): 1309-1325.

3.Overwijk, Willem W., Mary A. Tagliaferri, and Jonathan Zalevsky. "Engineering IL-2 to give new life to T cell immunotherapy." Annual review of medicine 72.1 (2021): 281-311.

4.Charych, Deborah H., et al. "NKTR-214, an engineered cytokine with biased IL2 receptor binding, increased tumor exposure, and marked efficacy in mouse tumor models." Clinical Cancer Research 22.3 (2016): 680-690.