抗体药物作用机制深度解析：Fc效应功能与药效优化的协同策略

治疗性抗体的核心功能依赖于其两个关键结构域：Fab（抗原结合域）和Fc（效应功能域）。Fab通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原实现靶向，而Fc则通过与免疫细胞上的FcγR受体相互作用，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）以及补体依赖性细胞毒性（CDC）。此外，IgG抗体还能通过与新生儿Fc受体（FcRn）的pH依赖性结合延长其血清半衰期。

研究表明，Fc区域不仅决定了抗体的免疫效应，还影响其药代动力学特性（如半衰期）和安全性（如细胞因子释放综合征CRS）。因此，在抗体药物开发过程中，早期广泛评估Fc介导的效应功能是优化疗效和安全性的关键。这不仅有助于降低后期开发风险，还能为监管机构提供更全面的数据支持。

ADCC是抗体药物发挥抗肿瘤作用的重要机制之一。其原理在于抗体的Fab段特异性结合靶细胞表面抗原，而Fc段与免疫细胞（如自然杀伤细胞NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）表面的FcγRIIIA（CD16）受体结合，激活免疫细胞对靶细胞的杀伤作用。ADCC效应的强度受多种因素影响，包括抗体与抗原的亲和力、Fc段与FcγR的结合能力以及免疫细胞的数量和活性。近年来，通过去除N297位点的岩藻糖等Fc工程化改造，可显著增强抗体与CD16的结合能力，从而提升ADCC效应。此外，ADCC效应的发挥还受到免疫细胞状态的影响，例如NK细胞的数量和活性、细胞因子微环境等都会直接影响效果。

ADCP是抗体药物发挥疗效的另一种重要机制，主要通过免疫细胞吞噬被抗体标记的靶细胞来清除病原。ADCP主要由吞噬细胞（如巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞）介导，其他细胞（如树突状细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）也可通过表达FcγRIIa（CD32a）、FcγRI（CD64）和FcγRIIIa（CD16a）参与ADCP过程。与ADCC相比，ADCP更侧重于通过细胞吞噬作用清除病原，在抗感染和抗肿瘤治疗中均具有重要意义。研究表明，FcγRIIa和FcγRI是ADCP的主要介导受体，其表达水平和亲和力决定了抗体药物的吞噬效率。

在抗体设计过程中，需综合考虑多个因素以调节抗体的效应功能并优化其安全性和生物分布性。具体包括以下三个方面：

抗体的Fab设计与Fc功能之间存在密切的相互依赖性。Fab区域负责抗原结合，其亲和力、表位位置和免疫复合物的形成能力直接影响Fc介导的效应功能。例如，中等亲和力抗体因更快的解离速率可在细胞表面形成更高的Fc密度，从而增强ADCC等效应功能。同时，Fc区域的糖基化和构象变化也会反向影响Fab的表观亲和力。这种Fab/Fc的相互作用不仅决定了抗体的疗效，还可能影响其安全性。例如，Fab区域的高亲和力可能导致Fc与Fc受体的意外结合，从而引发细胞因子释放综合征（CRS）。因此，抗体开发需要综合优化Fab的抗原结合能力和Fc的效应功能，并在早期阶段系统评估这种相互依赖性，以确保抗体在疗效和安全性方面的最佳表现。

并非所有抗体都需要Fc域的效应功能。在某些情况下，Fc域的能力可能导致安全风险。例如，在ADC中，Fc与FcγRs的结合可能引起非靶向细胞毒性。此外，Fc介导的效应功能还可能导致抗体依赖性增强感染或疾病（ADE）以及CRS等严重副作用。为避免这些潜在风险，可通过工程化改造Fc区域以消除FcγRs的结合能力。然而，这种改造的效果需通过广泛的实验验证，以确保其安全性和有效性。

如上所述，在抗体开发的早期阶段，应系统筛选Fc设计对FcγRs结合及效应功能的影响，避免临床试验中出现意外后果。

为此，ACROBiosysteme百普赛斯开发了一系列FcγR TR-FRET检测试剂盒，可用于辅助筛选FcγR突变体。

点击咨询

• 检测灵敏度高，样本可选浓度范围大

Human Fc gamma RIIA / CD32a (H167) binding Kit (TR-FRET)

基于TR-FRET竞争法，使用Human IgG抗体和Human CD32a(H167)获得试剂盒的抑制性标准曲线。

Human Fc gamma RIIA / CD32a (R167) binding Kit (TR-FRET)

基于TR-FRET竞争法，使用Human IgG抗体和Human CD32a(R167)获得试剂盒的抑制性标准曲线

• 基质效应低，背景影响小，结果更可靠

Human Fc gamma RIIA / CD32a (R167) binding Kit (TR-FRET)

向稀释的缓冲液中加入不同水平的DEME、RPMI1640、FBS和HSA来验证潜在的基质效应

Human Fc gamma RIIA / CD32a (H167) binding Kit (TR-FRET)

使用本试剂盒分别检测了不同亚型的人IgG与人CD32a(H167)的结合活性，结果显示，人CD32a(H167)与人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4结合的亲和力较低。

• 种属交叉反应验证

Human Fc gamma RIIA / CD32a (H167) binding Kit (TR-FRET)

使用本试剂盒分别检测了不同亚型的小鼠IgG与人CD32a (H167)的结合活性，包括小鼠IgG1、小鼠IgG2a、小鼠IgG2b，结果如下图，人CD32a (H167)几乎不与小鼠IgG1、小鼠IgG2a和小鼠IgG2b等抗体结合。

相关阅读：