【生物标志物洞察】GDF-15改善PD-1耐药性

生长分化因子15（GDF-15）是转化生长因子β（TGF-β）超家族成员之一，最初因其在胎盘发育中的作用被发现。生理状态下，GDF-15在胎儿-母体免疫耐受中发挥关键作用，帮助母体免疫系统避免对胎儿产生排斥反应。然而，在病理条件下，GDF-15的表达显著升高，尤其在多种实体瘤（如肺癌、尿路上皮癌、肝癌）中，其水平与肿瘤进展和免疫逃逸密切相关。

研究表明，GDF-15通过结合受体GFRAL（在大脑中表达），不仅抑制T细胞向肿瘤微环境（TME）的迁移，还通过阻断LFA-1依赖性T细胞黏附，削弱免疫细胞的杀伤功能。此外，GDF-15的高表达与癌症恶病质（表现为体重减轻、肌肉萎缩）密切相关，进一步加剧患者的生存负担。

尽管PD-1/PD-L1抑制剂（如nivolumab、pembrolizumab）显著改善了癌症治疗格局，但多数患者面临原发耐药或继发耐药问题。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌（UC）中，PD-1药物的总体有效率仅为15%-50%。GDF-15在此过程中扮演了关键角色： 

1. 免疫抑制性微环境的形成：GDF-15通过抑制CD8+ T细胞的浸润和活性，降低干扰素-γ（IFN-γ）信号通路活性，削弱抗肿瘤免疫应答。 

2. 耐药性的直接驱动：临床前模型显示，肿瘤细胞通过分泌GDF-15，逃逸PD-1抑制剂的免疫杀伤作用，导致治疗失败。 

临床证据的突破 

2024年12月，《自然》杂志发表的一项关键研究（GDFATHER-1/2a试验）显示，中和GDF-15的单抗药物Visugromab（CTL-002）联合PD-1抑制剂nivolumab，可逆转耐药性。在27例PD-1耐药的NSCLC患者中，4例实现部分缓解（PR），5例尿路上皮癌患者中观察到完全缓解（CR），客观缓解率（ORR）达14.8%-18.5%。肿瘤活检显示，联合治疗后T细胞浸润显著增加，IFN-γ信号通路和颗粒酶B表达增强。这一结果首次证实，靶向GDF-15可恢复T细胞功能，突破PD-1耐药瓶颈。值得注意的是，在2024年，GDF-15领域内发表的转化医学文献数量有了明显增长（图1）。

图1 GDF-15领域内发表的转化医学文献数量

GDF-15通过中枢作用抑制食欲并加速代谢消耗，导致恶病质。辉瑞的GDF-15抑制剂Ponsegromab在Ⅱ期临床试验中，使患者体重平均增加5.6%，改善肌肉质量和活动能力。国内科兴制药的GB18（同靶点药物）已完成国际专利布局，未来或填补该领域空白。  

GDF-15通过促进骨骼肌脂肪酸氧化和能量消耗，减少高脂饮食摄入，在肥胖和糖尿病中显示出治疗潜力。动物实验表明，靶向GDF-15-GFRAL通路可维持热量限制期间的代谢平衡。  

胎儿来源的GDF-15与妊娠期恶心呕吐（NVP）及妊娠剧吐（HG）密切相关。母体对GDF-15的敏感性差异解释了部分孕妇的严重症状，为预防和治疗提供了新思路。 

GDF-15靶向疗法的研发正进入快车道。除Visugromab外，辉瑞和科兴制药的管线进一步拓展了该靶点的适应症范围。未来研究需解决以下问题：  

GDF-15不仅是克服PD-1耐药的关键靶点，更在恶病质、代谢疾病及妊娠医学中展现出跨学科价值。随着更多临床数据的积累，这一“多面手”分子有望为癌症及其他疾病治疗开辟全新路径。

• Human GDF-15 ELISA Kit (Cat. NO. CEA-C077) 

线性范围

ClinMax^TM人GDF-15 ELISA检测试剂盒的线性检测范围为11.72 pg/mL – 1500 pg/mL，具体数据见图2。

图2. (a). CEA-C077试剂盒标准品线性检测数据(OD450nm-630nm); (b). CEA-C077试剂盒标准品四参数方程拟合线性图

真实样本值

在对ClinMax^TM人GDF-15 ELISA检测试剂盒进行的真实样本值测定中，使用了31例健康人血清样本。31例样本的GDF-15浓度检测测量值介于500pg/mL – 2500 pg/mL之间，具体数据见图3。

图3. CEA-C077试剂盒健康人血清样本检测数据图

回收率

将ClinMax^TM人GDF-15 ELISA检测试剂盒（CEA-C077）中的参考品，用样本稀释液分别配置成高值血清样本，按照1：9的体积比例加标到血清样本中。按照试剂盒说明书，每个样本均检测2次，求出检测结果的浓度值的平均值。回收率的计算公式=（加标样本值-Blank样本值*0.9）/理论值×100%, 本产品回收率平均值为112.19%（见下表1）。

表1. CEA-C077回收率数据

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