自上个世纪80年代以来，他汀类药物一直是降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平、预防动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）发作的主流疗法。然而在治疗过程中，许多患者无法达到理想的胆固醇水平。近年来，基于寡核苷酸和基因编辑等创新疗法为患者带来受益人群更广、更长效、甚至一次性永久降低胆固醇的希望。
随着社会不断发展，人们的生活水平不断提高。但与此同时，工作压力和生活节奏加快也给健康带来了不小的挑战，长时间高压力状态、缺乏运动、不良的饮食和生活习惯等因素逐渐成为心血管疾病的主要诱因。由高脂血症引发的动脉粥样硬化发生率不断攀升，已成为威胁人类健康的重要因素。因此，关注心血管健康，探索新的干预靶点以进一步降低心血管残余风险，已成为当前降脂领域的重要研究方向。
脂代谢机制图1
高脂血症引发的动脉粥样硬化属于代谢疾病。当内皮细胞完整时，脂质能够顺畅地通过脂蛋白颗粒进行运输代谢。然而，当血管内皮受损，富含胆固醇的低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein，LDL）颗粒沉积于血管壁时会导致粥样硬化。随着巨噬细胞吞噬LDL，局部炎症和氧化应激反应加剧，会进一步促进动脉粥样硬化斑块形成，恶化血管健康。血脂检测常用的指标包括总胆固醇、甘油三酯、LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C），但血脂的组成其实更加复杂，涉及脂蛋白(a)（Lipoprotein (a)，Lp (a)）、游离脂肪酸和磷脂等成分。它们通过与载脂蛋白结合形成不同的脂蛋白颗粒溶于血液，在血液中实现顺畅流动，并随血流转运至全身各个脏器和组织以满足细胞的新陈代谢需求。脂蛋白的大小和密度对其功能至关重要，LDL作为胆固醇的主要运输载体承载了血液中总量约70%的胆固醇，因此，降低LDL-C 水平成为减少ASCVD风险的核心策略。
传统他汀类药物在降低LDL-C和预防心血管疾病方面效果显著，但仍存在一定局限性。首先，他汀药物疗效因个体差异而异，部分患者无法达到理想水平。其次，药物副作用如肌肉症状、肝功能异常和糖尿病风险可能影响依从性。此外，他汀对其他血脂成分改善有限，且无法完全消除所有心血管风险，遗传因素也可能影响药物效果。与传统他汀类药物相比，寡核苷酸和基因编辑等创新疗法在精确度、长期效果和患者依从性等方面具备更大的潜力，尤其对于那些对他汀类药物有耐受性问题或疗效不佳的患者，提供了更为理想的治疗选择。
「PCSK9，ANGPTL3」RNA干扰 (RNAi) 疗法依从性强且受益群体广泛
前蛋白转化酶亚型9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9）可通过促进LDL受体（LDL-R）降解，使LDL-C在血液中积聚，增加动脉粥样硬化风险。诺华RNAi疗法Leqvio（Inclisiran）可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白进而促进LDL-R回收，有效清除LDL-C。该药物已获得FDA批准治疗原发性高脂血症的成年患者，包括杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，与其他PCSK9抑制剂相比，Leqvio每年仅需两次注射，且与他汀类药物联用效果更佳。2023年，Leqvio（Inclisiran）获FDA批准扩展适应症，用于治疗LDL-C水平升高且心脏病风险增加的患者。2024年8月，诺华宣布Leqvio在未接受过降脂治疗的中、低风险ASCVD患者的3期临床试验V-MONO中成功降低受试患者的LDL-C水平，该研究有力支持了其作为心血管疾病预防疗法的广泛应用。2
另一方面，Arrowhead Pharmaceuticals的靶向类血管生成素3（Angiopoietin-like 3，ANGPTL3）RNAi疗法Zodasiran已经进入3期临床试验。2024年5月公布的2期临床试验结果显示，最高剂量Zodasiran在24周时可将甘油三酯水平降低63%，残余胆固醇水平降低82%。3
多家药企布局「Lp (a)」反义寡核苷酸降脂疗法开发
Lp（a）是影响全球约20%人群心血管疾病的独立遗传风险因素，其水平由基因决定，无法通过生活方式改变进行控制。目前，尚无有效疗法专门降低Lp（a）水平，尽管曾尝试使用烟酸等药物调控但效果有限。研究显示，PCSK9单抗在降低LDL-C的同时也能有效降低Lp（a），这对基线Lp（a）较高患者具有显著的心血管保护作用。目前，已有多款靶向Lp（a）寡核苷酸降脂疗法处于临床阶段，包括诺华的Pelacarsen、安进的Olpasiran、伊奥尼斯的Zerlasiran和礼来的Lepodisiran等，上述试验均旨在评估其降低 Lp（a）水平的有效性和安全性。其中，安进Olpasiran的OCEAN-DOSE试验结果表明，即使停药一年，患者的Lp(a)水平仍能保持在较低范围，超过98%患者Lp（a）水平降低至标准值125 nmol/L或更低。4此外，礼来RNAi疗法Lepodisiran已进入3期临床试验，早期数据显示单次治疗即可持续降低患者Lp(a)水平近1年，显示其疗效的持久性。5
「PCSK9，ANGPTL3」碱基编辑疗法有望实现一次性降血脂治疗
在减少治疗次数的寡核苷酸疗法基础上，碱基编辑疗法提供了更加长效，甚至永久的治疗解决方案。Verve Therapeutics公司开发的VERVE-102通过碱基编辑技术，靶向PCSK9基因进行永久性失活，从而有效降低血液中的LDL-C水平。该疗法采用了Verve专有的GalNAc修饰脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，确保了更为特异性的肝脏靶向和更好的耐受性。目前，VERVE-102正在1b期临床试验中评估，BioPharma Dive将其列为2025年值得关注的十大临床试验之一。6此外，Verve Therapeutics另一款碱基编辑疗法VERVE-201也正在进行临床1b期试验。该疗法利用其开发的 GalNAc-LNP纳米颗粒递送平台将针对在肝脏中胆固醇和甘油三酯的关键调节剂ANGPTL3基因的碱基编辑器递送至肝脏，以达到永久破坏ANGPTL3蛋白质的生成并降低LDL-C 和残留胆固醇水平的目的。相较于靶向PCSK9剪辑编辑疗法，靶向ANGPTL3剪辑编辑疗法由于采用具有 GalNAc 配体的脂纳米颗粒，可在肝脏中与去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 结合，从而使缺少LDL-R的纯合家族性高胆固醇血症 (HoFH) 患者亦能够将药物摄取到肝脏中，扩大了受益人群。7
ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，推出覆盖PCSK9、ANGPTL3、APOA-II、APOE、APOH、LPL等一系列脂质代谢相关靶点的高品质生物药开发工具，全面满足包括寡核苷酸、碱基编辑等新型疗法及抗体药疗法的开发需求。
The purity of Human PCSK9 (D374Y) Protein, His Tag (MALS verified) (Cat. No. PCY-H5225) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.
Immobilized Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Monoclonal Anti-His Tag Antibody, Mouse IgG1 (AY63) precoated (0.1 μg/well) plate can bind Evolocumab with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).
Loaded Human LDL R, Fc Tag on Protein A Biosensor, can bind Mouse PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-M5228) with an affinity constant of 2.28 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Immobilized Human Angiopoietin-like 3, His Tag (Cat. No. AN3-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human ANGPTL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.5-2 ng/mL (QC tested).
INHIBITION OF PCSK9 [BIOTINYLATED]: LDL R BINDING BY ANTI-PCSK9 NEUTRALIZING ANTIBODY
Serial dilutions of anti-PCSK9 neutralizing antibody (1:2 serial dilutions, from 20 μg/mL to 0.04 μg/mL or 133.33 nM to 0.26 nM) were added into Biotinylated PCSK9: LDL R binding reactions (Cat. No. EP-103). Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).
参考文献：
1. Lina Badimon, Gemma Chiva-Blanch, Chapter 24 - Lipid Metabolism in Dyslipidemia and Familial Hypercholesterolemia, Editor(s): Vinood B. Patel, The Molecular Nutrition of Fats, Academic Press, 2019, Pages 307-322, ISBN 9780128112977, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-811297-7.00024-X.
2. https://www.novartis.com/research-development/novartis-pipeline?search_api_fulltext=Leqvi
3. https://arrowheadpharma.com/pipeline/
4. https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2023/08/amgen-presents-late-breaking-phase-2-olpasiran-data-at-esc-2023
5. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2811935
6. https://www.vervetx.com/our-programs/verve-101-102
7. https://www.vervetx.com/our-programs/verve-201
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