自免领域会成为PD-1跳出围城的理想突破口吗？

在竞争高度饱和的PD-1赛道，有的企业还在艰难地夹缝求生，有的企业已经找到了新方向。

2025年2月12日，AnaptysBio公司传来好消息，其开发的PD-1+T细胞耗竭剂和激动剂Rosnilimab（ANB030）在中重度类风湿关节炎（RA）的全球2b期RENOIR临床试验中取得了积极结果。结果显示，接受不同剂量Rosnilimab治疗的中重度RA患者，在DAS28-CRP（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度指数）评分方面均实现了显著改善。

这不仅是ANAB一家biotech一家小小的成功，更是PD-1激动剂在自免类型疾病的一次里程碑式的突破，也为深陷“红海”困境的企业指明了一条潜在突围路径。

此次II期b级RENOIR研究中，纳入了424例接受过至少一种常规改善病情抗风湿药物（cDMARDs）治疗的中重度RA成人患者，评估了Rosnilimab（每四周100mg、每四周400mg或每两周600mg）对比安慰剂的疗效和安全性。

Rosnilimab在所有剂量组（100 mg、400 mg每四周一次，600 mg每两周一次）均达到主要终点，即第12周时DAS-28CRP评分较基线的平均变化较安慰剂有统计学显著差异。同时，在第12周时，Rosnilimab在至少一个剂量下达到ACR20、ACR50及CDAI低疾病活动度的关键次要终点，且所有剂量均显示数值优势。并在第14周时，响应率创新高，69%患者达CDAILDA，28周时持续响应。Rosnilimab展现强大药理学活性，显著减少PD-1high T细胞和PD-1+ T细胞，增加调节性T细胞（Tregs），调节免疫稳态。同时显著降低C反应蛋白（CRP）水平。

值得注意的是，无论是否使用过改善病情抗风湿药DMARDs，Rosnilimab在患者均获益明显，疗效优于同期JAK抑制剂乌帕替尼（ACR50约45%）。此外，Rosnilimab在安全性和耐受性方面试验中也表现得极为出色。与安慰剂相比，不良事件发生率相似。

Anaptys计划在2025年第二季度发布完整的28周数据以及更多关于类风湿关节炎的转化医学数据。Rosnilimab除了在类风湿性关节炎上进行了临床试验外，公司还计划做进一步的适应症扩展，预计在2025年第四季度发布Rosnilimab在溃疡性结肠炎（UC）2期临床试验的12周顶线数据。

在PD-1激动剂研发领域，礼来是先行者，其开发的PD-1激动剂Peresolimab初期数据惊艳，曾被寄予厚望。2023年5月18日，礼来在N Engl J Med 期刊上刊发了Peresolimab治疗RA的临床IIa期试验结果，在这项2a期双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者按照2:1:1的比例将患有中重度RA的成年患者（这些患者对常规合成的抗风湿性疾病药物（DMARD）或生物或靶向合成的DMARD不应答、耐药或副作用不可耐受）分配给700 mg Peresolimab组，300mg Peresolimab组或安慰剂组，每4周静脉注射一次。

Peresolimab在RA患者的2a期试验中显示出疗效。结果显示，治疗第12周，Peresolimab（700mg，每月1次）组患者的DAS28-CRP评分较安慰剂组显著下降（-2.09 vs -0.99分，P<0.001）。此外，Peresolimab（700mg，每月1次）组和安慰剂组达到ACR20（较基线实现20%缓解）的患者比例有明显差距（71% vs 42%）。但是，本次临床试验，其ACR50（较基线缓解50%人群比例）和ACR70响应方面并无显著优势，并且在700mg组发生了一例严重不良反应——甲状腺功能减退症状，不过根据评估，与药物干预无关。

（图片来源：A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis）

遗憾的是，Peresolimab最终被礼来从研发管线中移除，当时引起了市场震动，一度让行业对于PD-1激动剂的研发丧失信心。尽管如此，Peresolimab的早期成功确实为PD-1激动剂治疗自免疾病提供了重要概念验证。如今AnaptysBio的中期数据证实了自己，从目前看AnaptysBio的PD-1激动剂展现出了比JAK抑制剂还要优秀的数据。PD-1激动剂能否在自免领域获得成功，为自免领域提供一款新的治疗方案，我们拭目以待。

PD-1作为抗肿瘤靶点已经获得了突破性的进展。反之，对于免疫应答过强的自身免疫性疾病，激活PD-1信号通路便可抑制T细胞免疫，减少免疫细胞对健康组织的无差别攻击。这种机制上的反转，为PD-1药物开辟全新的应用领域提供了依据。

近年来，全球开发自免适应症的PD-(L)1产品不到20款，肿瘤赛道内卷之下，在千亿美元级别的自免疾病市场寻求突出，也不失为一种差异化的选择。

The purity of Cynomolgus PD-1, His Tag (Cat. No.PD1-C52H5) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 25-35 kDa verified by SEC-MALS.

Immobilized Human PD-1, Mouse IgG2a Fc Tag (Cat. No. PD1-H5255) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Nivolumab with a linear range of 0.1-2 ng/mL (Routinely tested).

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• PD-1蛋白与PD-L1的结合活性经BLI验证

Loaded Biotinylated Human PD-1, Fc,Avitag (Cat. No. PD1-H82F1) on SA Biosensor, can bind Human PD-L1, His Tag (HPLC verified) (Cat. No. PD1-H5229) with an affinity constant of 2.5 μM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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• PD-L1蛋白与抗体的结合活性经BLI验证

Anti-Human PD-L1 Mab (Human IgG1) captured on CM5 chip via anti-human IgG Fc antibodies surface, can bind Human PD-L1, His Tag (Cat. No. PD1-H5229) with an affinity constant of 0.286 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

• 使用抑制剂筛选试剂盒筛选PD-1中和抗体

INHIBITION OF PD-1-PD-L1 BINDING BY ANTI-PD-1 NEUTRALIZING ANTIBODY (CATALOG # EP101-C03) MEASURED USING THE PD-1 [BIOTINYLATED] : PD-L1 INHIBITOR SCREENING ELISA ASSAY PAIR (CATALOG # EP-101).

Anti-PD-1 neutralizing antibody was diluted from 10 μg/mL to 0.078 μg/ mL (69.628 nM to 0.544 nM) and loaded onto the plate coated by human PD-L1 in the presence of human PD-1-Biotin. Assay was performed according to the protocol in PD-1[Biotinylated] : PD-L1 Inhibitor Screening ELISA Assay Pair. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).

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• PD-1功能细胞株代次稳定性验证

Human PD-1 (Luc) Jurkat Reporter Cell Development Service（Cat.No. SCJUR-STF064）

Passage stability analysis by Signaling Bioassay.

The continuously growing Human PD-1 (Luc) Jurkat Reporter Cell was stimulated with serial dilutions of Anti-human PD-1 antibody in the presence of target cells expressing human PD-L1. Anti-human PD-1 antibody stimulated response demonstrates passage stabilization (fold induction and EC50) across passage 12-36.

• 使用PD-1功能细胞株进行PD-1抗体筛选

Human PD-1 (Luc) Jurkat Reporter Cell Development Service（Cat.No.SCJUR-STF064）

Blocking activity of anti-human PD-1 antibody (FOLD).

This reporter cell was incubated with serial dilutions of Anti-human PD-1 Antibody in the presence of target cells expressing human PD-L1. The max induction fold was approximately 22.47.

Blocking activity of anti-human PD-1 antibody (RLU).

This reporter cell was incubated with serial dilutions of Anti-human PD-1 Antibody in the presence of target cells expressing human PD-L1. The EC50 was approximately 1.189 μg/mL.

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