哮喘是一种异质性慢性炎症疾病，其核心是气道免疫失衡。《柳叶刀》数据显示，全球约3.39亿人受哮喘困扰，我国成人患者达4570万，但传统治疗（吸入激素、β受体激动剂）仅能控制症状，无法阻断疾病进展。随着Th2型（2型炎症）与非Th2型（非2型炎症）分类体系的建立，哮喘治疗进入“分型而治”的新纪元。Th2型炎症覆盖约50%-70%患者，以嗜酸粒细胞、 TSLP、IgE、IL-4/IL-13和IL-5为核心驱动，靶向药物已进入收获期；非Th2型炎症占30%-50%，涉及中性粒细胞、IL-6、IL-17等机制。
doi: 10.1016/S0140-6736(17)33311-1
哮喘免疫学病理机制
TSLP作为2型炎症核心介质，由气道上皮释放后激活树突细胞，驱动Th2免疫分化并触发IL-4/IL-5/IL-13级联释放，形成“炎症瀑布”。安进/阿斯利康的特泽佩鲁单抗（Tezepelumab）阻断TSLP通路，使重症哮喘患者年急性发作率降低72%；恒瑞的SHR-1905针对哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉等适应症进入II期临床；康诺亚的CM326通过表位优化（亲和力提升3倍）开展与奥马珠单抗（Omalizumab）联用试验，拟2025年申报上市。随着适应症向特应性皮炎等领域扩展，TSLP抑制剂全球市场规模预计2030年超80亿美元，成为阻断2型炎症的“第一道防线”。
doi: 10.1111/all.15986
TSLP 通过不同的炎症途径驱动哮喘疾病机制
IL-4驱动IgE生成和Th2极化，IL-13诱导黏液高分泌和纤维化，双靶点阻断可全面抑制炎症。作为该领域的先驱药物，赛诺菲的度普利尤单抗（Dupilumab）通过拮抗IL-4Rα，2024年以141.79亿美元销售额（同比增长23%）蝉联炎症领域"药王"。康方生物研发的AK139作为新一代双特异性抗体，同步阻断IL-4/IL-13与IL-4Rα的结合及ST2通路激活，其独特的"三位一体"作用机制不仅覆盖度普利尤单抗的适应症人群，更有望突破当前治疗边界，为嗜酸性粒细胞增多症等复杂炎症疾病提供全新解决方案。
doi: 10.1111/all.14151
度普利尤单抗信号阻断示意图
IL-5/IL-5RA——嗜酸粒细胞的“三重打击”
IL-5及其受体IL-5RA是嗜酸性粒细胞存活的关键信号。GSK的美泊利珠单抗（Mepolizumab）是全球首个获批上市的抗IL-5单抗，通过与IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸粒细胞表面受体结合，抑制嗜酸粒细胞的生物活性并使其数量持续降低至正常水平，从而减少嗜酸性粒细胞的生长，以及嗜酸粒细胞所介导的炎症和组织损伤，维持健康状态。阿斯利康的贝那利珠单抗（Benralizumab）通过减少IL-5RA表达，进而阻断嗜酸性粒细胞信号传导和增殖。瑞利珠单抗（Reslizumab）由Teva制药公司开发，通过阻止IL-5 与IL-5RA结合来中和循环 IL-5。
doi: 10.3389/fphys.2019.01514
靶向IL-5/IL-5RA的生物药的作用机制
IgE是人体血清中含量最低的抗体同型，通过高亲和力受体FcεRI和低亲和力受体FcεRII/CD23发挥生物学功能。游离态IgE优先结合FcεRI，当与过敏原共同交联该受体时，可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞等效应细胞，触发脱颗粒反应并释放组胺等炎症介质，最终引发过敏症状。奥马珠单抗（Omalizumab）作为首款获批药物，通过中和游离IgE，阻断其与FcεRI及FcεRII/CD23的相互作用，有效抑制呼吸道过敏性炎症。第二代药物研发呈现多元格局，诺华的Ligelizumab和天辰生物的LP-003已进入临床III期，ADP-101、JYB-1904、h4B12、UB-221及Quilizumab等候选药物也在逐步崭露头角。
doi: 10.1111/all.16459
IgE和IgE受体的结构
IL-33/ST2轴是哮喘气道炎症的关键驱动因素：过敏原或损伤诱导气道上皮细胞释放IL-33，激活ILC2和Th2细胞，分泌IL-5、IL-13等介质，导致嗜酸性粒细胞浸润、黏液过度分泌及气道高反应性，形成促炎正反馈循环。临床研究表明，哮喘患者痰液或血清的IL-33水平与疾病严重程度相关，而可溶性ST2可能作为通路激活的间接标志物。针对该轴的靶向干预，如天境生物的艾托奇单抗（Etokimab）针对国内人群高发的IL-33基因多态性优化，II期试验已完成入组。IL-33抑制剂与TSLP的“双上游阻断”策略，可能覆盖更广泛患者群体。
doi: 10.1172/JCI126402
气道上皮转移肥大细胞浸润通过 IL-33 信号传导调节哮喘炎症
传统哮喘治疗主要聚焦于Th2型炎症，但仍有约50%的患者对标准治疗反应不佳，被称为“难治性哮喘”。近年来研究发现，非Th2型炎症机制（如Th1、Th17、中性粒细胞性炎症等）在难治性哮喘中扮演重要角色，或为突破治疗瓶颈的新方向。
doi: 10.1111/all.13985
非 Th2 哮喘的机制
与非 Th2 哮喘有关的关键细胞因子：IL-17、IL-8 和 IL-6
IL-17通过激活支气管上皮细胞释放IL-6和IL-8，驱动中性粒细胞向气道募集，这一过程依赖于p38丝裂原活化蛋白（MAP）激酶和细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化级联反应。临床研究表明，重度哮喘患者痰液及血清中IL-17水平显著升高，成为独立于其他炎症标志物的疾病风险预测因子。
作为肺内最强的中性粒细胞趋化因子，IL-8由气道上皮细胞、T细胞、巨噬细胞及活化后的中性粒细胞自身分泌。研究发现，非嗜酸性粒细胞哮喘患者痰液IL-8水平显著高于嗜酸性表型及健康对照，且与痰中性粒细胞比例及绝对计数呈正相关。这种自分泌模式构成正反馈回路，导致中性粒细胞炎症的持续放大，凸显其在非嗜酸性哮喘病理中的特异性作用。
哮喘患者血清、支气管肺泡灌洗液及痰液中IL-6水平均显著升高，并与肺功能呈负相关。Sze等研究揭示，高IL-6表型患者不仅伴随更高的肥胖指数和代谢并发症风险，还与混合性粒细胞炎症（嗜酸性-中性粒细胞共存）及更差的疾病预后相关，提示其在哮喘内型分类中的潜在生物标志物价值。
Serial dilutions of Anti-TSLP Neutralizing antibody (Catalog # EP129-C03) (1:1 serial dilution, from 8 μg/mL to 0.0156 μg/mL (55.317-0.108 nM)) was added into IL-7 R alpha & TSLP R: TSLP-Biotin binding reactions. The assay was performed according to the above-described protocol. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).
Serial dilutions of Human IL-4(Catalog # EP132-C03) (1:1 serial dilution, from 5 μg/mL to 0.01 μg/mL (295.86-0.58 nM)) was added into IL-4 R alpha: IL-4-Biotin binding reactions. The assay was performed according to the above-described protocol. Background was subtracted from data points prior to log transformation and curve fitting (QC tested).
Immobilized Human IL-4 R alpha, His Tag (Cat. No. ILR-H5221) at 5μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human IL-4, Avitag,His Tag (Cat. No. IL4-H82E0) with a linear range of 2-16 ng/mL (QC tested).
Immobilized Human IL-4 R alpha & IL-13 R alpha 1 Protein, Fc Tag&Fc Tag (Cat. No. ILR-H525b) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Human IL-4, His Tag (Cat. No. IL4-H52H9) with a linear range of 0.6-5 ng/mL (QC tested).
Human IL-5 Protein, His Tag (Cat. No. IL5-H52H3) stimulates proliferation of Human IL-5 R alpha/CD131 (Luc) HEK293 Reporter Cell. The typically EC50 for this effect is 3.909 ng/mL (QC tested).
Immobilized Mouse IL-15, Fc Tag (Cat. No. IL5-M5255) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Biotinylated Human IL-15 R alpha, Fc,Avitag (Cat. No. ILA-H82F4) with a linear range of 10-156 ng/mL (Routinely tested).
Cynomolgus Fc epsilon RI alpha, His Tag (Cat. No. FCA-C52H9) immobilized on CM5 Chip can bind Human IgE Fc, His Tag (Cat. No. IGE-H52H9) with an affinity constant of 0.226 nM as determined in a SPR assay (Biacore 8K) (Routinely tested).
Loaded Biotinylated Human IL17A, His, Avitag (Cat. No. ILA-H82Q1) on SA Biosensor, can bind Human IL-17 RA, His Tag (Cat. No. ILA-H5222) with an affinity constant of 18.8 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
参考文献
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