TM4SF1的结构特殊性在于：基于序列同源性的梯度差异，TM4SF1可选择性结合不同四跨膜蛋白家族成员及整合素等膜表面受体，并通过独特的"左手螺旋束"拓扑构象增强跨膜结构域的分子互作能力。X射线晶体学研究表明，TM4SF1以同源/异源二聚体为结构基础，与整合素α3β1、表皮生长因子受体（EGFR）等结合，通过构象重排激活下游PI3K/AKT和MAPK等关键通路，进而驱动细胞增殖、迁移及侵袭等病理过程。在肿瘤研究中，TM4SF1展现出“多面手”特性。
TM4SF1 对癌症表型和进展的潜在机制
前列腺癌：TM4SF1作为雄激素受体（AR）通路下游靶基因，其表达直接受雄激素调控。研究证实，TM4SF1高表达通过上调EMT标志物（如N-cadherin、Vimentin）增强癌细胞侵袭能力，提示其可能参与抗雄激素治疗（ADT）耐药机制，具有作为治疗靶点的潜在价值。
胰腺癌：TM4SF1通过盘状结构域受体（DDR1）介导的细胞黏附信号及基质金属蛋白酶（MMPs）活性调控，促进肿瘤转移。体外实验显示，敲低TM4SF1可显著抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭能力，但其作为独立预后因子的可靠性需结合不同临床亚型（如导管腺癌 vs 腺泡细胞癌）进一步验证。
乳腺癌：TM4SF1激活syntenin 2-PKCα-JAK2-STAT3信号轴，并与DDR1形成正反馈环路，协同诱导SOX2/NANOG表达。该机制驱动三阴性乳腺癌（TNBC）细胞向肺、骨及脑定向转移，为TNBC的转移干预提供了通路联合阻断（如JAK2抑制剂+DDR1拮抗剂）的新策略方向。
肿瘤血管新生与免疫逃逸：TM4SF1通过PI3K/AKT/mTOR通路促进VEGF分泌，同时与PD-L1形成功能性复合体，后者通过抑制T细胞受体（TCR）信号传导削弱抗肿瘤免疫。这种促血管生成与免疫抑制的双重功能，为联合抗血管治疗（如VEGF单抗）与免疫检查点阻断（如PD-1/PD-L1抑制剂）提供了理论依据。
与TM4SF1的广谱表达不同，TM4SF5在正常组织中表达受限，但在乳腺癌、肝癌、胰腺癌等转移病灶中显著上调，这种差异表达模式使其成为极具潜力的转移特异性靶点。
TM4SF5 对癌症表型和进展作用的潜在机制
肝细胞癌：TM4SF5通过抑制RhoA GTPase活性诱导细胞周期抑制蛋白p27^Kip1表达，进而促进上皮间质转化（EMT）及黏着斑激酶（FAK）/原癌基因c-Src信号通路激活。功能研究表明，TM4SF5过表达与VEGF分泌及肿瘤血管生成呈正相关，提示其作为抗血管生成治疗靶点的潜在价值。
食管癌：TM4SF5与整合素β1（ITGB1）形成跨膜蛋白复合物，通过增强细胞-基质黏附信号促进食管癌细胞增殖及侵袭能力。临床研究数据显示，肿瘤组织中TM4SF5高表达患者5年无进展生存率显著提高，其表达水平可作为独立预后因子，为建立基于TM4SF5的分子分型体系提供实验依据。
胰腺癌与结直肠癌：跨癌种分析表明，TM4SF5通过激活MMPs表达及重塑细胞骨架动力学驱动肿瘤转移。胰腺癌中，TM4SF5过表达与神经周围侵犯及肝转移显著相关；结直肠癌中其表达水平与肿瘤分期及淋巴结转移呈正相关。多中心验证显示，TM4SF5阳性患者总生存期（OS）及无转移生存期（MFS）显著缩短，为开发针对循环肿瘤细胞（CTCs）或转移灶的靶向干预策略提供了关键生物标志物。
针对TM4SF1靶点的药物研发呈现双路线竞争格局：CAR-T疗法与ADC药物并行推进。国内三家企业（长海医院、科医联创、上海科棋）聚焦CAR-T，其中上海科棋项目已进入临床申请阶段，而美国Angiex公司的ADC药物AGX-101已启动临床I期，TM4SF1+Tubulin通过不可裂解连接子实现精准毒素递送，或能突破实体瘤治疗瓶颈。辉瑞的同机制ADC因战略调整停滞于临床前，凸显该领域技术迭代风险。TM4SF1在肝癌、结直肠癌等实体瘤中高表达，其靶向药物若能克服CAR-T的浸润难题或ADC的耐药问题，将显著提升患者生存获益，未来联合免疫检查点抑制剂等策略或成突破方向。
针对TM4SF1靶点的药物开发进展（数据来源：药渡）
针对TM4SF家族蛋白的深入研究不仅揭示了癌症转移的复杂机制，作为肿瘤治疗领域的“后起之秀”，更开辟了肿瘤治疗的新战场，针对TM4SF1/TM4SF5的靶向策略有望成为破解癌症难题的“金钥匙”。ACROBiosystems百普赛斯凭借“膜杰作”多次跨膜靶点蛋白开发技术平台，成功开发了由HEK293系统表达的全长TM4SF1-VLP蛋白及全长TM4SF5-Detergent蛋白，助力相关药物及疗法开发。
TM4SF1-VLP
Immobilized Human TM4SF1 Full Length Protein (VLP) (Cat. No. TM1-H52P3) at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-TM4SF1 Antibody with a linear range of 0.06-4 ng/mL (QC tested).
The mean peak Radius of VLP is 60-80 nm with more than 95% intensity as determined by dynamic light scattering (DLS).
Immobilized Human TM4SF5 Protein, Flag,His Tag (Cat. No. TM5-H52D3) at 5 μg/mL (100 μL/well) on a Nickel Coated plate can bind Anti-TM4SF5 Antibody with a linear range of 0.039-2.5 μg/mL (QC tested).
Anti-TM4SF5 Antibody captured on Protein A Chip can bind Human TM4SF5 Protein, Flag,His Tag (Cat. No. TM5-H52D3) with an affinity constant of 131 nM as determined in a SPR assay (in presence of DDM and CHS) (Biacore 8K) (Routinely tested).
参考文献
1. Rahim, Nur Syafiqah, et al. "Three members of transmembrane-4-superfamily, TM4SF1, TM4SF4, and TM4SF5, as emerging anticancer molecular targets against cancer phenotypes and chemoresistance." Pharmaceuticals 16.1 (2023): 110.
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