大冢制药APRIL单抗Sibeprenlimab提交BLA
2025年3月31日，大冢制药（Otsuka）宣布已向美国FDA提交靶向APRIL（增殖诱导配体）的单克隆抗体Sibeprenlimab（VIS649）的生物制品许可申请（BLA）。该药物通过特异性抑制APRIL活性，为IgA肾病(IgAN)患者的治疗带来新的选择。
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是慢性肾脏病和终末期肾脏病（ESRD）的主要病因之一。我国约1/3的IgAN患者在确诊后10-20年内进展至ESRD，亟需针对疾病根源的精准治疗手段。传统疗法如RAS抑制剂虽能部分控制症状，但无法阻断致病性IgA的产生及肾脏炎症的进展。近年来，随着对APRIL通路在IgA肾病中核心作用的揭示，靶向APRIL的免疫治疗成为突破点。
APRIL属于属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，通过结合B细胞表面的BCMA和TACI受体，促进B细胞存活、增殖及IgA类别转换。IgAN的发病与半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生、免疫复合物的形成及在肾脏中积聚密切有关。Gd-IgA1作为致病性自身抗原，形成免疫复合物沉积在肾小球系膜区，激活炎症反应，导致肾功能进行性损害。因此，抑制APRIL活性成为阻断IgA肾病病理进程的关键策略。
此外，B细胞活化因子（BAFF）在IgAN的发病机制中也起关键作用。BAFF在维持外周B细胞的激活、存活和分化中发挥关键作用。微生物抗原可通过与抗原呈递细胞表面的模式识别受体（如Toll-like受体）结合，诱导BAFF和APRIL释放，从而将固有免疫和适应性免疫应答连接起来。BAFF和APRIL进而激活B细胞，促进IgA CSR和B细胞存活，支持B细胞分化为长寿命浆细胞。这些浆细胞可在骨髓、次级淋巴器官和黏膜部位等生存微环境中持续产生抗体，其中包括Gd-IgA1，这可能导致IgA肾病中Gd-IgA1和抗Gd-IgA1自身抗体的持续产生。
相关阅读：三聚体经MALS验证的TNFSF家族蛋白
大冢制药研发的Sibeprenlimab（VIS649）是全球首个提交BLA的APRIL单抗，能够选择性地结合并抑制 APRIL 的活性，减少IgA和Gd-IgA1的产生及免疫复合物沉积。关键临床试验数据显示。
如果获得批准，Sibeprenlimab将每四周注射一次，患者可以选择在家自行给药或由护理人员给药，从而提供了便利性。
除Sibeprenlimab外，Zigakibart（BION-1301）作为一种靶向抑制APRIL蛋白的新型抗体药物，展现出了巨大的治疗潜力。Zigakibart通过阻断APRIL与其受体（如BCMA、TACI）的结合，有效抑制B细胞存活和IgA类别转换，从而减少致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生。临床试验结果显示，用药24周可使患者蛋白尿减少约33%，疗效持续至36周，同时肾功能保持稳定，安全性良好。目前，Zigakibart已进入III期国际多中心研究（BEYOND研究，NCT05852938），旨在进一步评估其对成人IgA肾病患者的蛋白尿和长期肾功能的影响。
针对APRIL和BAFF的协同作用，多款双靶点及多靶点药物已进入临床阶段。
泰它西普是一种双靶点抑制剂，其通过同时阻断BAFF和APRIL来减少异常B细胞活化和致病性IgA产生。目前，其针对IgAN的适应症正处于临床三期阶段。在2024年ASN肾脏周会议上，泰它西普针对IgA肾病的研究数据显示，该双靶点生物制剂通过阻断BAFF和APRIL显著抑制B细胞异常活化，减少致病性IgA1的产生。网络荟萃分析表明，泰它西普在改善eGFR方面表现最优，240mg组24周蛋白尿降幅达49%。真实世界研究显示，泰它西普组蛋白尿减少54.6%，eGFR保持稳定，且安全性良好，无严重不良事件。此外，泰它西普还成功用于IgA沉积为主型新月体肾炎的罕见病例，展现出其在复杂病例中的治疗潜力。
作为一种可溶性受体融合蛋白，阿塞西普竞争性结合BAFF和APRIL，抑制B细胞活化。2b期ORIGIN研究纳入116例IgA肾病患者，结果显示：治疗24周时，阿塞西普150mg联合组较安慰剂组UPCR降幅达31%（安慰剂组仅7%，p=0.037），其中150mg单药组蛋白尿降低33%；36周时，150mg组UPCR较基线降低33%，较安慰剂组多降35%（p=0.012）。肾功能方面，150mg组eGFR较基线提升1.6%，而安慰剂组下降8.5%（p=0.038）。此外，150mg组36周时致病性Gd-IgA1水平显著降低64%（p<0.0001）。安全性方面，阿塞西普耐受性良好，感染率与安慰剂组相当，严重不良事件发生率低，无低丙种球蛋白血症相关停药。
通过特异性抑制APRIL/BAFF通路，IgA肾病的治疗或将迎来新的时代。ACROBiosystems百普赛斯开发了一系列高纯度、三聚体结构经MALS验证、高生物活性经ELISA/SPR/BLI/Cell based assay验证的APRIL及BAFF蛋白，适用于免疫、抑制剂筛选、细胞活性检测等实验，可加速相关药物的研发进展。
The purity of Human APRIL Protein, His,Flag Tag (Cat. No. APL-H52D1) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 50-70 kDa verified by SEC-MALS.
The purity of Biotinylated Human BAFF Protein, His, Avitag (Cat. No. BAF-H82Q2) is more than 90% and the molecular weight of this protein is around 60-75 kDa verified by SEC-MALS.
Immobilized Biotinylated Human APRIL Protein, Avitag,His Tag (Cat. No. APL-H82Q8) at 1 μg/mL (100 μL/well) on streptavidin (Cat. No. STN-N5116) precoated (0.5 μg/well) plate can bind Human BCMA, Fc Tag, premium grade (Cat. No. BC7-H5254) with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).
Loaded Human APRIL Protein, His,Flag Tag (Cat. No. APL-H52D1) on HIS1K Biosensor, can bind Human BCMA, Fc Tag (Cat. No. BC7-H5254) with an affinity constant of 1.88 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Loaded Human APRIL Protein, His,Flag Tag (Cat. No. APL-H52D1) on HIS1K Biosensor, can bind Human TACI Protein, Fc Tag with an affinity constant of 75 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).
Human BAFFR Protein, Fc Tag (Cat. No. BAR-H5257) captured on CM5 chip via Anti-human IgG Fc antibodies surface can bind Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) with an affinity constant of 5.54 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).
Human BAFF Protein, His,Flag Tag (Cat. No. BAF-H52D4) stimulates proliferation of mouse spleen cells. The EC50 for this effect is 1.97-2.90 ng/mL (Routinely tested).
Star Ribbon预染蛋白Marker蛋白质标记物是生物研究和药物开发的重要组成部分。无论是用于蛋白质电泳还是western blot，我们的预染色蛋白质标记物帮助您快速确定目标蛋白质的分子量或评估转移效率。Fc受体蛋白治疗性抗体的功效取决于Fab片段及其对目标抗原的结合活性，还取决于Fc片段及其与关键Fc受体的相互作用。因此，在抗体工程中候选物必须针对一系列受体进行测试。探索我们的重组Fc受体蛋白质的全面收藏！
膜杰作
Star Staining
