同种异体CAR-T细胞（UCAR-T），又称现货CAR-T疗法，基本的生产流程为（图1）：首先从健康供体内分离T淋巴细胞，通过病毒载体将CAR基因和其他基因（如自杀基因和共刺激受体等）转导入T细胞中，并利用基因编辑技术敲除会引起移植物抗宿主反应（GvHD）和免疫系统排斥的相关基因（TCRHLA等），然后使用抗CD3 /抗CD28的磁珠或细胞因子等刺激扩增T细胞，经严格质检、分装、冷冻储存后，随时供患者使用。

图1 UCAR-T制备流程^[1]

UCAR-T相比于自体CAR-T，在细胞来源、生产制造过程、临床表现以及价格等方面均有不同（图2）。总体来说，UCAR-T主要有以下突出特点：1）可“现货供应”，无需漫长的制备等待时间，有效避免因等待过程长而导致的其他风险；2）产品原料T细胞来自健康供者，经过严格的筛查程序，T细胞活性强，可有效避免肿瘤污染；3）适应范围广，患者无因制备失败或因不符合制备标准而丧失治疗机会；4）可按照GMP标准生产过程质量控制，产品质量可控；5）工业化生产，可有效降低成本及治疗费用，减轻个人及社会医疗负担，扩展可及性；

图2  UCAR-T和自体CAR-T的区别^[2]

UCAR-T企业布局

UCAR-T因其突出的优势，使得全球多家企业争先布局UCAR-T细胞疗法的研发管线，但不同于自体CAR-T疗法在临床应用中遍地开花的局面，目前进入临床开发的UCAR-T企业还很少（图3）^[3]，一般是拥有核心基因编辑技术平台的企业，比如国外的Cellectis、Precision、Celyad，国内的亘喜生物、邦耀生物、北恒生物等UCAR-T研发企业。

国外UCART企业：

1）Cellectis：法国 Cellectis 拥有目前全球临床进展最快的UCART疗法。包括四个靶点的研发管线，分别为CD19、CD123、CD22以及CS1，其中UCART19项目与Pfizer、Servier等多家公司授权合作。

2）Poseida Therapeutics：专注于开发新型CAR-T疗法的Poseida，利用非病毒piggyBac(PB)DNA转座技术和CAS-Clover基因编辑系统等先进技术平台，开发了P-BCMA-ALL01、P-MUC1C-ALLO1、P-PSMA-ALLO1、Dual CAR (CD19/CD20)等一系列通用型CAR-T产品。

3）CRISPR Therapeutics：CRISPR Therapeutics采用CRISPR基因编辑技术开发的靶向BCMA和CD70的UCAR-T细胞疗法具有编辑率高、特异性好、细胞杀伤力强的特性。

4）Celyad：该公司的CYAD-101（靶向NKG2DL）是第一个非基因编辑的UCAR-T临床项目。CYAD-101的CAR不含识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含完整的人类NKG2D 受体，CYAD-101与化疗联合治疗的情况下显出非常低的脱靶效应。

5）Precision BioSciences：Precision利用基于ARCUS基因编辑核心技术平台布局了多条UCAR-T研发管线，其中PBCAR0191是Precision与Servier共同开发的第一款靶向CD19的UCAR-T产品，目前处于临床I期阶段。

国内UCART企业：

1）亘喜生物：亘喜生物开发的TruUCAR专利技术，使得同种异体CAR-T细胞可在HLA不匹配的患者体内增殖并持续存在，同时可以控制GvDH的风险。GC027是亘喜生物在研的一款UCAR-T细胞疗法，能够靶向CD7抗原表达的肿瘤细胞，用于治疗T细胞恶性肿瘤。

2）北恒生物：CTA101是北恒生物利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，开发的一款CD19/CD22双靶点UCAR-T细胞疗法，数据提示其具有良好的耐受性以及强效的抗肿瘤作用。

3）邦耀生物：邦耀生物也搭建了成熟的基因编辑和细胞治疗产品研发平台，目前公司已布局靶向CD19、BCMA、PSMA等靶点的UCAR-T研发管线。

图3 全球UCAR-T领先企业研发产品汇总表